磷霉素的临床应用

磷霉素的临床应用
磷霉素发现已经有50年的时间了，其具有广谱抗菌活性，但一直未得到广泛重视和应用。

近年来，随着多重耐药、泛耐药的产生，人们意识到磷霉素在治疗方面起到作用，本文旨在为临床医师进行感染治疗提供一定参考。

一、磷霉素的产生
磷霉素化学名(1R，2S)-1,2-环氧丙基磷酸，是1969年由Hendlin等从链酶菌和丁香假单胞菌发酵液中分离出的一种新型广谱抗菌药物同年，Christensen 等测定了其结构并合成了该化合物。

二、适应症
用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、肠道感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎、脑膜炎、骨髓炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎、妊娠期尿路感染、前列腺炎及前列腺疾病的围手术期应用、糖尿病足感染、椎间盘炎和骨髓炎治疗、中枢神经系统感染等。

三、抗菌谱
磷霉素对革兰阳性菌、阴性菌均有杀菌作用。

对多种抗菌药物耐药的葡萄球菌显示优异的抗菌作用。

对
绿脓杆菌、大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。

四、天然耐药细菌
少数细菌对磷霉素天然耐药，包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、头葡萄球菌、腐生葡萄球菌、结核分枝杆菌、费氏弧菌和沙眼衣原体等。

五、磷霉素的杀菌作用机制
磷霉素作为磷酸烯醇丙酮酸盐的模拟物，通过甘油-3-磷酸( ( glycerol-3-phosphate)和已糖磷酸盐摄取运输系统( uptake hexose phosphatetransport system)进入细菌体内，与其胞浆中胞浆酶UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇丙酰转移连接，抑制N-乙酰葡糖胺与磷酸烯醇丙酮酸盐合成N-乙酰胞壁酸，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖链的形成而发挥杀菌作用。

简单的说：磷霉素可抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可与细菌竞争同一转移酶，使细菌细胞壁合成受到抑制而导致细菌死亡。

六、磷霉素的耐药机制
磷霉素的耐药机制大致可分为染色体介导耐药和质粒介导耐药。

染色体介导耐药主要是由于染色体上编码转运蛋白GlpT和UhpT的基因插入突变或失活突变，使其氨基酸变异，对磷霉素的转运能力下降，或编码磷霉素结合靶蛋白
MurA的氨基酸突变或该蛋白的过表达，使磷霉素与靶酶MurA的亲和力下降所致。

质粒介导耐药机制通常是细菌获得了编码磷霉素修饰酶的质粒。

质粒编码金属谷胱甘肽转移酶，可修饰抗菌药物分子从而失去杀菌活性。

金属谷胱甘肽转移酶是一种谷甘肽S转移确，可水解谷胱甘肽的巯基残基和磷霉素C-1结构之间的共轭连接。

已发现4种磷霉素修饰酶，催化谷胱甘肽一磷霉素(FosA)、L-半胱氨酸一磷霉素(FosB)、ATP磷霉素(FosC)和水一磷霉素(FosX)加合物的形成。

质粒介导的耐药性在不同细菌或同种细菌之间可以水平传播。

由于磷霉素的抗菌作用机制独特，与其他抗菌药物如β--内酰类和氨基糖苷类类抗菌药物发生交又时药的概率不高。

七、药代动力学特点
1、磷霉素具有分子量低、血浆蛋白结合率低、亲水性高的特点，有良好的分布容积和组织穿透性。

2、在体内各组织体液中分布广泛。

组织中浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等。

可通过胎盘和血-脑脊液屏障。

也可分布至胸、腹腔、支气管分泌物和眼房水中。

3、主要经肾排泄，静脉给药后24小时内约90%自尿排出。

也可随粪便和乳汁排泄。

4、血液透析能清除70％～80％的药物，故血透后宜加用1次全量。

八、不良反应
1.主要为轻度胃肠道反应，如恶心、纳差、中上腹不适、稀便或轻度腹泻，一般不影响继续用药。

2.偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多、周围血象红细胞、血小板一过性降低、白细胞降低、血清氨基转移酶一过性升高、头晕、头痛等反应。

3.在快速及大剂量滴注时偶见静脉炎。

4.极个别患者可能出现休克。

九、注意事项
1.本品静脉滴注速度宜缓慢，每次静脉滴注时间应在1～2小时以上。

2.肝、肾功能减退者慎用，应用较大剂量时应监测肝功能
3.对本品有过敏史的患者禁用。

十、特殊人群用药
1、妊娠或有可能妊娠的妇女，慎用，请遵医嘱。

因本品可在乳汁中分泌，故哺乳期妇女用药时需注意。

2、对低体重出生儿、新生儿的用药安全性尚未确定。

建议5岁以上儿童谨慎使用。

3、老年人生理机能降低，易出现副反应，因此对心脏、肾功能不全、高血压等对钠的摄取有限制的老年患者，给药时应注意用量。

十一、磷霉素的临床应用
1、磷霉素对常见致病菌敏性的体外研究敏感性高，耐药率
低。

Vardakas等分析了2010-2015年共84项磷霉素对常见致病菌敏性的体外研究，磷霉素对金黄色葡萄球菌的敏感性为33.2％--100.0％，对肠球菌属的敏感性为30％～100％，对产ESBL大肠杆菌的敏感性为
81％～100％，对产ESBL.肺炎克雷伯菌的敏感性为
15％～100％，对耐碳青烯肺炎克雷伯菌的感性为
39.2％～100.0％
2、预防感染，2015 年《抗菌药物临床应用指导原则》推
荐磷霉素可用于头孢菌素过敏者围手术期的预防性用药。

一项磷霉素与头孢呋辛膝关节置换术预防切口感染比较的RCT 研究中，2 组患者（各56 人）围手术期抗菌药物分别预防性应用24 h，随访6 个月。

结果显示，术后6 个月内磷霉素组未发现术后感染；头孢呋辛组出现1 例切口感染，患者均无并发症及肝肾功能损伤。

3、联合用药，磷霉素与β- 内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺
酮类及大环内酯类抗菌药物联用对铜绿假单胞菌、肺炎链球菌及MRSA 等病原菌呈现很好的协同作用，且能明显降低耐药菌对被联合药物的MIC 值。

同时，磷霉素与某些抗菌药物联用能降低这些抗菌药物对机体的毒性，如与糖肽类、氨基糖苷类及两性霉素B 联用可
减少其肾毒性；与氨基糖苷类、多黏菌素B 联用可减少其导致的耳毒性。

磷霉素能破坏大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等细菌生物被膜或抑制其形成，为其他抗菌药物发挥作用创造条件，磷霉素对多种临床常见MDR 敏感，故临床常与其他药物联用于重度感染，且取得较好临床疗效。

总结：从现有临床研究及国内外指南推荐不难发现，目前磷霉素的主要应用还是治疗尿路感染，磷霉素在预防尿路及手术切口感染方面应用显示出良好的抗菌活性和较低的耐药率。

磷霉素的体外抗菌活性研究表明，磷霉素对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌特别是目前临床常见耐药菌如MRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）、多重耐药肠杆菌、产ESBLs 酶的大肠埃希菌及碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌等都保持着高敏感性，是耐药菌感染的不错选择。

磷霉素与其他抗菌药物（β- 内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类等）联用具有协同作用，且能降低相关药物对人体的耳、肾毒性，减少不良反应的发生，这为耐药菌引起的重症感染又增添了一种安全有效的治疗手段。

在细菌耐药率严峻及缺乏新的有效的治疗方案的今天，磷霉素是一个很好的选择。

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