盐酸左氧氟沙星生产工艺
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(S)-6
3 工艺改进研究
逆合成分析:
F
H3C N D N
O COOH
CA
N
OB
CH3
F
C
O C O 2E t
A
F
N
B
O
CH3
AB环构建策略
O
F
COOH
CA
+
F
N
B
O
CH3
H3C N D NH
O
F
CO2Et
环构建策略
32
19
27
23
25
26
(S)-1
(S)-1.HCl
32
Step 1
19
27
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯 32(50 g, 0.35 mol)、三乙胺(40 g, 0.40 mol), 在室温下,滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19(75 g, 0.354 mol)与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕,继 续搅拌10分钟,再升温至90-95℃反应2小时。反应完 毕,降温至30℃,得到27的甲苯溶液,备用。
)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸
(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的 广谱合成抗菌药 [用途类别] 用于治疗细菌引起的多种感染
左氧氟沙星的研发历程:
氧氟沙星:
1982年,由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。
1985年,德国首次上市。 1993年,进入我国临床,商品名“泰利必
妥”。
左氧氟沙星:
1994年,日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。
1995年,通过FDA批准,在美国上市。
1997年,我国成功研制其原料药。
Step 2
27
23
于上述27的甲苯溶液中,加入(S)-氨基丙醇(26.5
g, 0.353 mol),于80-85℃下反应2小时后降温 至30℃,缓慢加入浓盐酸调节pH至6,分层,有机 层水洗,无水硫酸钠干燥,旋除溶剂得23的粗品, 备用。
Step 3
23 25
反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g,加热回流。 在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕, 继续回流2小时。反应结束,减压回收DMF。剩余 物中加入水120mL,搅拌15分钟。过滤得类白色粉 末即为产物25,以酰氯19计算,收率82-83%。
反应机理:
O
H+
Et RO
OH Et
RO
H2O
OH Et
RO OH2
OH
OH
Et
RO OH H
-EtOH
R OH
-H+
O RH
酸性水解。 若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应,从而得到脱氟的副产物。
Step 5
左氧氟沙星的优势:
• 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便;
• 临床适应症较广,可治疗五官科疾病,也可治疗 包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病;
• 与常用抗菌药无交叉耐药性,价格比疗效相当的 抗生素低。
左氧氟沙星的市场状况:
自1999年,左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年,成为抗感染药物排行榜首位,年增长率70-80%。
作用机理:
通过抑制细菌DNA旋转(细菌拓扑异构酶II)的活性, 阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用
具有广谱抗菌作用,抗菌作用强,对多数肠杆菌 科细菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺 军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌 活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性 链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体 也有抗菌作用,但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
1 氧氟沙星
(S)-1 左氧氟沙星
2.1.2 中间体拆分(1)
2
3
5
6
4 (S)-6
7 (S)-6
8
(S)-1
2.1.3 中间体拆分(2)
2
3
9
(S)-6
(S)-10
(S)-9
2.2 不对称还原法
Route I
11
3
4
14
(S)-1
13 12
(S)-6
Route II
4
(S)-15
(R)-17
盐酸左氧氟沙星生产工艺
1954
1956
1959
2000
2010
目录
• 概述 • 合成路线评价 • 工艺改进研究
1 概述
F
O C O O H
H 3 C NN N O C H 3
(S)-1
左氧氟沙星(Levofloxacin)
[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基
虽然左氧氟沙星上市近20年,且面临多只第四代喹诺酮类新药 (如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星)的挑战,但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法 • 2.2 不对称还原法 • 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
反应机理:
芳环亲核取代反应
常用的碱有:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、 氢化钠、DBU等。
Step 4
25
26
在搅拌条件下,三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25 (50 g, 0.162 mol)、冰乙酸150 g、硫酸(10 g, 0.1 mol)、水120 mL,加热回流4小时。反应结束,冷却 至室温,过滤、滤饼用水洗涤,再用甲醇80 mL洗涤至 类白色,于90-110℃烘干,得白色结晶粉末即为左氧氟 酸26,收率96%。
(R)-16
(S)-16 (S)-6
(S)-1
2.3 手性池法
2.3.1 (S)-2-氨基丙醇
Route I
18
19
20
22 21
N H 2
O O
H O F
O O
( S ) - 2 - 氨 基 丙 醇
O E t N a H / D M S O F
O E t
22
FF N H
F H O
FN
F
N a O H / T H F
23
K O H / T H F
O H 24
O
F
C O 2 E t
O F C O 2 H
A c O H / H C l
1 . 1 - 甲 基 哌 嗪
FN
(S)-1
O
FN 2 . H C l
O
25
26
Route II
27 19
25
23
2.3.2 (R)-1,2-丙二醇
2 28
30
31
29 (S)-1
3 工艺改进研究
逆合成分析:
F
H3C N D N
O COOH
CA
N
OB
CH3
F
C
O C O 2E t
A
F
N
B
O
CH3
AB环构建策略
O
F
COOH
CA
+
F
N
B
O
CH3
H3C N D NH
O
F
CO2Et
环构建策略
32
19
27
23
25
26
(S)-1
(S)-1.HCl
32
Step 1
19
27
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯 32(50 g, 0.35 mol)、三乙胺(40 g, 0.40 mol), 在室温下,滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19(75 g, 0.354 mol)与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕,继 续搅拌10分钟,再升温至90-95℃反应2小时。反应完 毕,降温至30℃,得到27的甲苯溶液,备用。
)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸
(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的 广谱合成抗菌药 [用途类别] 用于治疗细菌引起的多种感染
左氧氟沙星的研发历程:
氧氟沙星:
1982年,由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。
1985年,德国首次上市。 1993年,进入我国临床,商品名“泰利必
妥”。
左氧氟沙星:
1994年,日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。
1995年,通过FDA批准,在美国上市。
1997年,我国成功研制其原料药。
Step 2
27
23
于上述27的甲苯溶液中,加入(S)-氨基丙醇(26.5
g, 0.353 mol),于80-85℃下反应2小时后降温 至30℃,缓慢加入浓盐酸调节pH至6,分层,有机 层水洗,无水硫酸钠干燥,旋除溶剂得23的粗品, 备用。
Step 3
23 25
反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g,加热回流。 在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕, 继续回流2小时。反应结束,减压回收DMF。剩余 物中加入水120mL,搅拌15分钟。过滤得类白色粉 末即为产物25,以酰氯19计算,收率82-83%。
反应机理:
O
H+
Et RO
OH Et
RO
H2O
OH Et
RO OH2
OH
OH
Et
RO OH H
-EtOH
R OH
-H+
O RH
酸性水解。 若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应,从而得到脱氟的副产物。
Step 5
左氧氟沙星的优势:
• 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便;
• 临床适应症较广,可治疗五官科疾病,也可治疗 包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病;
• 与常用抗菌药无交叉耐药性,价格比疗效相当的 抗生素低。
左氧氟沙星的市场状况:
自1999年,左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年,成为抗感染药物排行榜首位,年增长率70-80%。
作用机理:
通过抑制细菌DNA旋转(细菌拓扑异构酶II)的活性, 阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用
具有广谱抗菌作用,抗菌作用强,对多数肠杆菌 科细菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺 军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌 活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性 链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体 也有抗菌作用,但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
1 氧氟沙星
(S)-1 左氧氟沙星
2.1.2 中间体拆分(1)
2
3
5
6
4 (S)-6
7 (S)-6
8
(S)-1
2.1.3 中间体拆分(2)
2
3
9
(S)-6
(S)-10
(S)-9
2.2 不对称还原法
Route I
11
3
4
14
(S)-1
13 12
(S)-6
Route II
4
(S)-15
(R)-17
盐酸左氧氟沙星生产工艺
1954
1956
1959
2000
2010
目录
• 概述 • 合成路线评价 • 工艺改进研究
1 概述
F
O C O O H
H 3 C NN N O C H 3
(S)-1
左氧氟沙星(Levofloxacin)
[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基
虽然左氧氟沙星上市近20年,且面临多只第四代喹诺酮类新药 (如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星)的挑战,但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法 • 2.2 不对称还原法 • 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
反应机理:
芳环亲核取代反应
常用的碱有:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、 氢化钠、DBU等。
Step 4
25
26
在搅拌条件下,三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25 (50 g, 0.162 mol)、冰乙酸150 g、硫酸(10 g, 0.1 mol)、水120 mL,加热回流4小时。反应结束,冷却 至室温,过滤、滤饼用水洗涤,再用甲醇80 mL洗涤至 类白色,于90-110℃烘干,得白色结晶粉末即为左氧氟 酸26,收率96%。
(R)-16
(S)-16 (S)-6
(S)-1
2.3 手性池法
2.3.1 (S)-2-氨基丙醇
Route I
18
19
20
22 21
N H 2
O O
H O F
O O
( S ) - 2 - 氨 基 丙 醇
O E t N a H / D M S O F
O E t
22
FF N H
F H O
FN
F
N a O H / T H F
23
K O H / T H F
O H 24
O
F
C O 2 E t
O F C O 2 H
A c O H / H C l
1 . 1 - 甲 基 哌 嗪
FN
(S)-1
O
FN 2 . H C l
O
25
26
Route II
27 19
25
23
2.3.2 (R)-1,2-丙二醇
2 28
30
31
29 (S)-1