毒理学

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毒理学展望
2.毒理学方法的替代与更新(3R原则 )
第一个“R”是替代试验(Replacement)， 即利用简单 的生物系统如培养的细菌，哺乳 动物和人的组织、细 胞以及特殊的动物器官 或非生物构建体系等方法取代 动物试验 第二个 “ R” 是减少动物的使用数量 (Reduction)，在 保证实验质量的前提下，选 择合适动物和方法，改进 实验设计，减少动 物用量 第三个“R”是精化和改良技术(Refinement)， 尽量减 轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害 第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增 强人们的 伦理观念，不仅对动物负责，更 要对人类负责，保证 各类产品进入市场后， 在正常和可预见的使用条件下 对消费者无伤害
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毒理学研究方法
体内实验法(in vivo test):多用于检 测外源化学物的一般毒性。
急性毒性试验 亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
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Leabharlann Baidu
毒理学研究方法
体外实验法(in vitro test)：利用游离 器官、培养细胞或细胞器进行 毒 理学研究，多用于对机体急性毒 作 用的初步筛选，作用机制和代 谢转化 过程的深入研究。
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毒理学展望
1. 从高度综合到高度分化
按研究对象分 昆虫毒理学 兽医毒理学 人体毒理学 植物毒理学 按研究领域分 药物毒理学 环境毒理学 食品毒理学 工业毒理学 临床毒理学 法医毒理学 分析毒理学 军事毒理学 管理毒理学
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毒理学展望
1. 从高度综合到高度分化
按靶器官分 肝脏毒理学 肾脏毒理学 神经毒理学 生殖毒理学 免疫毒理学 血液毒理学 皮肤毒理学 …… 按机制研究分 细胞毒理学 遗传毒理学 膜毒理学 生化毒理学 分子毒理学
毒物/药物
磷酸三甲酚酯 (TOCP)污染酒 二硝基酚、三苯乙 烯
中毒后果
迟发性神经病 (OPIDP) 白内障、骨髓 抑制
受影响人数
约16000 约10000
磺胺酏剂、非那西 肾功能衰竭 丁 日本广岛 原子弹爆炸(热辐射、“原子病” 核污染、辐射雨) 日本水俣市 甲基汞废水污染 “水俣病” 英国伦敦 烟雾事件(SO2、金 心、肺疾病 属粉尘污染) 欧洲、亚洲、 反应停 短肢畸形儿(” 海豹事件”) 澳洲、拉丁美洲、 非洲 日本爱知县 米糠油(PCBs污染) 皮疹、肝损伤、 中毒事件 四肢麻木 日本 镉污染稻米 “痛痛病” 印度博帕尔 异氰酸甲酯泄漏事 急性肺疾病、 件 失明、生殖障 碍
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以下信息非常重要，请记录！
平时成绩 30分，期末考试70分; 网址： http://hpu.5188.org 平时考查发现冒名顶替者双方均扣 30分。 电话: 3987455(O); 3983531(D)
累计次数 旷课扣分 请假扣分 1 电邮: xiaoshumin@hpu.edu.cn 2 2 1 3 6 3 4 12 8 5 20 12 6 30 20 7 30
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二、机制毒理学
阐明化学物是如何产生毒作用 的，为建 立敏感的预测试验， 安全性评价，设计 和生产安 全性的化学物及化学性疾病 的 诊断和治疗提供依据
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机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途
证实与人类直接相关的实验动物中所观 察到的损害(如癌症、出生缺陷等) 有机磷 验证与人类可能无关的发生于实验动物 中的有害效应 糖精 设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学中毒和临床疾病 反应停 进一步加深对相关基础学科的了解 河豚毒素
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毒理学研究的三个主要研究领域：
描述毒理学 (descriptive toxicology) 机制毒理学 (mechanistic toxiicology) 管理毒理学 (regulatory toxiicology)

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一、描述毒理学
直接研究的是毒性鉴定，以期 为安 全性评价和危险度管理 提供信息；还 可为化学物的 毒作用机制研究提供重 要线 索
毒理学简史
三、现代毒理学
发展至今约100年，其具有以下特点 研究范围不断扩大，合同研究机构应 运而生 研究内容不断深入，并取得了一些突 破性进展 在宏观管理和立法方面的作用日益重 要，危险度评 定开始成为现代毒理学 研究的主要目的和产物 趋于早期参与新产品开发，与经济发 展的关系更加 密切 学术队伍不断壮大，国际间学术交流 不断发展

参考书： 1. 毒理学基础 /金泰廙主编 --复旦大学出版 社，2003年02月第1版 2. 环境毒理学 /孟紫强 --中国环境科学出版 社 2003 3. 王心如主编. 毒理学基础. 第四版 北京：人 民卫生出版社, 2003.8 4. 卫生毒理学基础 /张桥著.--人民卫生出版 社，2000年4月

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毒理学简史
一、古代与中世纪毒理学
主要反映在两个方面 1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治 疗疾病 和解救中毒的经验 2.被识别和发现的各种自然毒物也被 用于狩 猎、战争冲突和谋杀
毒芹
木著
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毒理学简史
二、启蒙时代毒理学
产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理 学 化学药物的合成——药物毒理学 毒理学试验研究始于16世纪，由 Paracelsus 奠定基础 产业革命后(19世纪) 职业中毒——工业毒理学

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毒理学简史
二、启蒙时代毒理学
瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献 提出了毒物是化学物的概念 检测生物体对化学物的反应需进行实 验观察 和研究 应注意区别治疗作用和毒性作用 治疗作用和毒性作用同是化学物的特 性，两 者有时难以区分
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毒理学简史
二、启蒙时代毒理学
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第一讲 绪论
(Introduction)
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第一节 毒理学概述
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毒理学(toxicology)
研究外源化学物对生物体损害作 用 及其机制的科学。 不是有益作用(如营养作用、治 疗作用等)。
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外源化学物
是在人类生活的外界环境中存在、 可能与机体接触并进入机体，在体内呈 现一定的生物学作用的一些化学物质， 又称为“外源生物活性物质”。
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动物试验 体内试验
一般毒性 试验 急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 特殊毒性 试验 致突变 致癌 致畸
体外试验
微生物 试验 致突变 哺乳动物 试验 器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平
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毒理学研究方法
人体观察(Human Toxicology)
临床毒理学 通过中毒事故的处理和治疗 人体志愿者试验：低浓度、短时 间、轻度、可逆
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程 中所形成的产物或中间产物。
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现代毒理学(modern toxicology)
是以毒物为工具，在实验医学和治 疗学的基 础上，发展为研究化学、 物理和生物因素 对机体的损害作用、 生物学机制、危险度 评价和危险度 管理的科学。
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毒理学的两 个基本功能
检测理化因素产生有 害作用的性质 (危害性鉴定功能) 评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性 (危险度评价功能)
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毒理学研究方法
流行病学研究(Epidemiological Study)
描述性流行病学调查：提出病因假 设、已知病因了解严重程度 分析性流行病学调查：验证假设， 确定因果关系
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毒理学简史
一、古代与中世纪毒理学
萌芽 5000前(3000-2000 B.C) 有文字记载约3500年历史 1500 B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、 Cu(铜)、 As(砷)等有毒物质 我国明朝初的《本草纲目》等也记载 了 有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、 番木鳖等
毒理学概论
Introduction to Toxicology
肖淑敏 Tel: 3987455 (O); 3983531 (D) Email: xiaoshumin@hpu.edu.cn
南京汤山中毒事件(9.14事件)： 2002年9月13日晚11时许， 南京市江宁 区汤山镇经营 “菊红”面食店的陈正平 潜 入“正武”面食店，将 所携带的剧毒鼠药 “毒鼠 强”投放到该店食品原料 内 2002年9月14日造成395人 因食用有毒食 品而中毒， 经医院抢救无效死亡42人 2
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某些化学物的半数致死量（LD50）
化学物
乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比托钠盐 DDT 木印防已苦毒素 硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素 二恶英 肉毒杆菌毒素
物 小 小 大 大 大 大 大 大 大 大 大 豚 大
种 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠 鼠
LD50（mg/kg) 10,000 4,000 1,500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.001 0.000,01
发病358，死亡107 死亡186940 发病182，死亡50 死亡约4000 西德6000-8000，日本 1000，全球约20000 发病约8000，死亡16 发病280，死亡34 中毒200000，死亡 6000，死胎379/865孕 妇 17
严重的环境污染导致众多中毒事件发生
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西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus(1493-1548) 所有物质都是毒物，没有不是毒物的 物质，唯 有剂量使之区分为毒物还是药物 物质本身不是 毒物，主要是剂量才使一 个物质变成毒物。
这条双头蛇已经7岁半。它与其他 双头动物不同，它的两张嘴连接的 是同一个胃。通常，双头蛇的存活 期不会超过几个月。而动物学专家 估计，这条蛇还能再活10年至15年。
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毒理学研究的其他领域
法医毒理学(forensic
toxicology) 临床毒理学(clinical toxicology) 环境毒理学(environmental toxicology) 职业毒理学(occupational toxicology)
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毒理学展望
3. 新技术新方法的应用
应用基因组学、蛋白质组学的原理和技 术 为建立高通量毒性检测，有害因素鉴 定方 法提供了技术支特 毒理基因组学 生物标志物：发展个体的危险度评价 转基因生物的应用

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毒理学展望
4. 危险度评价和危险度管理 危险度评价程序的四个步骤 危害性认识 剂量-反应关系评价 接触评定即明确人群接触特定化学 物总量，并阐明接触特征 危险度特征分析

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三、管理毒理学
根据描述和机制毒理学的研究资 料进 行科学决策，协助政府部门 制定相关法 规条例和管理措施并 付诸实施，以确保 化学物、药品 和食品等进入市场足够安 全，达 到保护人民群众身心健康的目的
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年代 国家/地点
1930 美国底特律 1935 欧洲、美 国、巴西 1937 1937 美国 1945 1950 1952 1956 1961 1968 1972 1984
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毒理学简史
近代毒理学简介
毒物分析方法的早期发展 Marsh,1836,提出了测砷方法 Reinsh,1841,提出分离和测定汞和砷的方法 Mi Scherlich,1855,检出和鉴定磷 毒作用机理的早期研究 F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理 C.Bernard,1850,发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用 部位 解毒剂的发明及新毒剂的应用 R.A.Petera,1945,发现BAL是砷的特效解毒剂 陈克恢,1934,提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂 C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理 P.Miiler,1944,发明DDT等有机氯杀虫剂 G.Schader,1952,合成有机磷化合物 32