衰老动物模型及其研究进展

2019年9月

第29卷㊀第9期

中国比较医学杂志

CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE

September,2019Vol.29㊀No.9

卢延华,管博文,孟爱民.衰老动物模型及其研究进展[J].中国比较医学杂志,2019,29(9):109-113.Lu YH,Guan BW,Meng AM.Research progress in aging animal models [J].Chin J Comp Med,2019,29(9):109-113.

doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2019.09.017

[基金项目]中国医学科学院医学与健康科技创新工程经费资助(2017-I2M-3-015);国家重点研发计划(2017YFA0105204);国家自然科学

基金(81573094)㊂

[作者简介]卢延华(1993 ),女,硕士研究生,专业:放射医学㊂E-mail:2439660316@

[通信作者]孟爱民(1963 ),女,研究员,研究方向:造血干细胞放化疗损伤机制研究㊂E-mail:ai_min_meng@

衰老动物模型及其研究进展

卢延华,管博文,孟爱民∗

(中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,国家卫生健康委员会人类疾病比较医学

重点实验室,北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心,北京㊀100021)

㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀衰老是生物体的必然结局㊂延缓衰老延长寿命㊁减少老年病改善老年人生活质量一直是人们的研

究热点㊂构建衰老动物模型,使实验动物呈现与人类相似的衰老表型,是研究人类衰老机制和研发抗衰老药物的重要手段㊂目前广泛应用的衰老模型,涵盖了从果蝇㊁线虫等无脊椎动物,到小型鱼类㊁啮齿动物和非人灵长类等等㊂近年来,各种基因修饰小鼠在研究衰老发生㊁发展及干预评价中起到重要作用;另外在常规模式动物之外,选用寿命不同的生物以及寿命差异较大的同一物种,进行寿命相关生物学分析也为研究衰老提供了新的手段㊂由于衰老是复杂的生物学过程,影响因素多,只有充分进行比较医学研究才能更好地将研究成果转化,为人类健康老年提供保障㊂

ʌ关键词ɔ㊀衰老;动物模型;比较医学

ʌ中图分类号ɔR -33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1671-7856(2019)09-0109-05

Research progress in aging animal models

LU Yanhua,GUAN Bowen,MENG Aimin ∗

(Institute of Laboratory Animal Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS);Comparative Medicine Center,Peking Union Medical College (PUMC);NHC Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine;

Beijing Engineering Research Center for Experimental Animal Models of Human Critical Diseases,Beijing 100021,China)㊀㊀ʌAbstract ɔ㊀Aging is an inevitable outcome for all organisms.Researchers are exploring how to delay senescence and reduce the incidences of age-related diseases,prolong life-span and improve the quality of life in old age.Establishing aging animal models that show aging phenotypes similar to those of humans is an effective way to explore the mechanisms of human aging and research of anti-aging drugs.There are various animal models,such as nematodes,rodents and primates.In recent years,different types of genetically modified mice have emerged.At the same time,researchers have started to use animal models with different life-spans to conduct comparative studies.As aging is a complex biological process with

many influencing factors,only by conducting fully comparative medical research can we better transform the research results of aging and guarantee healthier aging of human beings.

ʌKeywords ɔ㊀aging;animal model;comparative medicine

㊀㊀据年鉴显示,2017年末中国老年人口(65岁及以上)占全国总人口的11.4%,已达1.58亿[1]㊂老

龄化不可避免地伴随一系列社会医疗问题,衰老相关疾病也给人类带来了沉重的疾病负担,如何延缓

衰老㊁延长寿命㊁减少老年性疾病㊁改善生活质量一直是社会的研究热点㊂衰老动物模型,系指表现出与人类相似衰老表型的动物模型,在衰老机制和抗衰老药物的临床前研究中发挥着重要作用,目前广泛应用的衰老模型包括啮齿类㊁非人灵长类㊁小型鱼类以及无脊椎动物模型㊂近年来,不仅常规动物出现了新的衰老模型,如遗传多样性小鼠㊁INK-

ATTAC转基因小鼠等,也增加了新物种的应用,如非洲青鳉鱼㊁非洲绿皮猴等,同时研究者也选用寿命不同的模型如裸鼹鼠和大小鼠以及蝙蝠㊁大小鼠和人类等进行比较研究,这些模型和方法也为衰老研究提供了新的手段㊂由于衰老是十分复杂的生物学过程,要充分进行比较医学研究才能更好地将研究成果转化,为人类健康老年提供保障㊂本文从衰老动物模型特点和应用等方面进行综述㊂

1㊀衰老及衰老相关疾病

衰老是指机体生长发育达到成熟期以后,各组织㊁器官随着年龄增长而发生退行性变化的过程㊂目前存在许多衰老学说,如个体水平的遗传学说,器官水平的免疫学说,细胞水平的线粒体损伤学说,分子水平的自由基氧化应激学说等㊂细胞总体水平的衰老一般被认为是机体衰老的基础,细胞衰老是指增殖细胞脱离细胞周期呈永久性生长停滞的状态,衰老细胞可抵抗凋亡并长期存活,分泌大量衰老相关分泌表型使微环境发生变化,影响正常细胞生理功能,参与疾病的发生发展㊂衰老不可避免地会导致一系列疾病的发生,由于各大系统功能减退引起的代谢综合征,以及肿瘤㊁免疫系统疾病等,同时在衰老过程中脑组织易受到损伤而发生神经退行性疾病,均导致了健康寿命的减少和生命质量的下降㊂

2㊀衰老模型制备方法

衰老模型是指能够表现出与人类相似的衰老表型,并且其潜在的生化机制与人类具有保守性的动物模型,包括自发性㊁诱导性和转基因模型[2]㊂自发性衰老模型包括自然衰老和快速老化模型,自然衰老模型最符合人类衰老特征,主要表现为抗应激能力㊁免疫功能以及学习记忆功能的减退,省略了手术或给药步骤,是研究衰老机制较为理想的模型,但饲养周期长㊁健康状况差㊁死亡率高且个体差异较大等特点也限制了自然衰老模型的广泛应用;快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse,SAM)表现为随着年龄增长出现快速老化且不可逆转的特征,SAMP包括9个亚系,病理表现各异,其中

SAMP8是应用最多的亚系,也是研究学习记忆功能障碍和阿尔茨海默病(Alzheimer s disease,AD)的理想模型㊂诱导性衰老模型是应用最广泛的衰老模型制备方法,主要包括D-半乳糖致亚急性衰老模型㊁β淀粉样蛋白诱导模型㊁去胸腺诱导模型㊁γ射线诱导模型㊁氯化铝诱导和亚硝酸钠等药物诱导模型㊂转基因衰老动物模型指通过转基因技术改变疾病相关基因表达,使实验动物表现出相应的衰老表型,随着衰老机制的深入探索和转基因技术如CRISPR/Cas9等的发展成熟,转基因衰老模型也逐渐得到更广泛的应用㊂

3㊀衰老动物模型

3.1㊀脊椎动物模型

3.1.1㊀啮齿动物模型

啮齿动物是医学研究中最常用的动物模型,大小鼠寿命较短㊁易于饲养繁殖和遗传改造㊁环境因素可控,小鼠有99%的基因与人类同源,免疫㊁内分泌和消化系统的结构功能与人类相似,Ackert-Bicknell等[3]通过纵向和横断面研究,发现衰老小鼠的认知功能㊁肾功能㊁血液功能和免疫功能下降等衰老表型与人类相似㊂啮齿动物作为一类重要的实验动物模型,无论是自发性㊁诱导性还是转基因衰老模型均有广泛应用,但由于啮齿类动物模型在药代动力学方面与人类存在巨大差异,因此在进行药物评价时仍需谨慎考量㊂

SAMP是由日本京都大学培育成功的自发性小鼠衰老模型[4],SAMP共有9个亚系,病理表现有所差异,其中SAMP8是应用最多的亚系,主要表现为学习记忆功能障碍并出现老年性淀粉样变,但并未发现tau蛋白,因此常被应用于改善学习记忆功能障碍药物的评价㊂Vela等[5]发现DHA (docosahexaenoic acid)可以抑制JNK(Jun N-terminal kinase)活性改善SAMP8模型的认知功能障碍,有望成为治疗AD的新方法㊂

早衰综合征是一类罕见的遗传性疾病,研究者一直致力于开发此类疾病的动物模型以探讨其病理机制并进行药物研发,如DNA修复缺陷Ercc1-/-和Xpg-/-模型以及Werner综合征Werner-/-模型和Hutchinson-Gilford综合征lmna-/-㊁Zmpste24-/-模型,