抑郁症的动物模型
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MOS
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0
Autism Schizoid Reactive Attachment Separation Anxiety ODD Tourettes Conduct PDD Disorder Mental Retardation Anxiety
ODD Conduct ADHD Disorder Separation Anxiety Overanxious
Eating Disorder Schizophrenia Depression
Eating Disorder Identity Disorder
慢性弱应激的优点
• 人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说 • 遗传特性有，但并不高 • 慢性应激，不可逃避的心理应激
抑郁症的机理
• 5-HT和NE系统功能低下，有效的药物治疗是受体 激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收转 运体抑制剂 • 单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经 细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再 生停止、神经细胞的凋亡 • 应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏 仁核活动增高，海马活动降低
• 所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该 模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不 理想。也是临床前新药主要药效学的必须指标
慢性弱应激模型
• 高台应激 • 噪音应激 • 拥挤应激
• 母婴隔离/产前应激
• 旁观应激
Developmental Model of Psychopathology
抑郁症动物模型
徐林 中国科学院昆明动物研究所
学习记忆实验室
重大疾病模型与生物资源利用重点实验室
应激与各脑区的Hale Waihona Puke Baidu能
存在问题
• 新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药 理学是临床前必要的指标
• 新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模 型成为各大制药企业关注的焦点 • 如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各 种特点是研究抑郁症机理的重要基础
推论
• 功能(LTP/LTD)和结构(新突触的形成等)的可 塑性受损导致持续的功能紊乱 • NMDA/AMPA受体起关键作用
抑郁症的自评
1. • 2. • 3. • 4. • 5. • 赖散 生活无规律、不修边幅 迟钝 思维、记忆和注意等不如从前 判诺两人 老顽固的性格，依然如故 消沉 情绪低落，负疚 焦虑/绝望 导致失眠或多睡，也许自杀念头
国家标准的新药研究模型
• 强迫游泳 • 72s DRL
强迫游泳
• 强迫游泳(forced swim)原理：大鼠求生动机的驱 使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后 却无法逃生。最后产生的绝望行为指标—不再挣 扎！ • 是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁 症药物能减少绝望行为的指标 • 进入临床试验的药物需要在该模型中有效(主要药 效学指标)。但在该模型中有效的药物，并不保证 在人类有效
72s DRL
• 72s DRL又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光亮 后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到灯 光后等待0、16、32、72 s后，再去压杆才能得到 奖励。否则将再次开始。在0 s时动物的正确率会 高达100%，随着延迟的增长，到72 s时，正确率 将降低到60-70%。利用正确率判断动物在延迟奖 励中的赖心程度
负性记忆假说
• 不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾均 可能是记忆疾病 • 抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件记 忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正-负性情绪、事 件记忆、习惯化记忆等 • 这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等 • 如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性记 忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变的脆 弱，或容易被修改，或被强化。
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Autism Schizoid Reactive Attachment Separation Anxiety ODD Tourettes Conduct PDD Disorder Mental Retardation Anxiety
ODD Conduct ADHD Disorder Separation Anxiety Overanxious
Eating Disorder Schizophrenia Depression
Eating Disorder Identity Disorder
慢性弱应激的优点
• 人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说 • 遗传特性有，但并不高 • 慢性应激，不可逃避的心理应激
抑郁症的机理
• 5-HT和NE系统功能低下，有效的药物治疗是受体 激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收转 运体抑制剂 • 单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经 细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再 生停止、神经细胞的凋亡 • 应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏 仁核活动增高，海马活动降低
• 所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该 模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不 理想。也是临床前新药主要药效学的必须指标
慢性弱应激模型
• 高台应激 • 噪音应激 • 拥挤应激
• 母婴隔离/产前应激
• 旁观应激
Developmental Model of Psychopathology
抑郁症动物模型
徐林 中国科学院昆明动物研究所
学习记忆实验室
重大疾病模型与生物资源利用重点实验室
应激与各脑区的Hale Waihona Puke Baidu能
存在问题
• 新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药 理学是临床前必要的指标
• 新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模 型成为各大制药企业关注的焦点 • 如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各 种特点是研究抑郁症机理的重要基础
推论
• 功能(LTP/LTD)和结构(新突触的形成等)的可 塑性受损导致持续的功能紊乱 • NMDA/AMPA受体起关键作用
抑郁症的自评
1. • 2. • 3. • 4. • 5. • 赖散 生活无规律、不修边幅 迟钝 思维、记忆和注意等不如从前 判诺两人 老顽固的性格，依然如故 消沉 情绪低落，负疚 焦虑/绝望 导致失眠或多睡，也许自杀念头
国家标准的新药研究模型
• 强迫游泳 • 72s DRL
强迫游泳
• 强迫游泳(forced swim)原理：大鼠求生动机的驱 使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后 却无法逃生。最后产生的绝望行为指标—不再挣 扎！ • 是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁 症药物能减少绝望行为的指标 • 进入临床试验的药物需要在该模型中有效(主要药 效学指标)。但在该模型中有效的药物，并不保证 在人类有效
72s DRL
• 72s DRL又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光亮 后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到灯 光后等待0、16、32、72 s后，再去压杆才能得到 奖励。否则将再次开始。在0 s时动物的正确率会 高达100%，随着延迟的增长，到72 s时，正确率 将降低到60-70%。利用正确率判断动物在延迟奖 励中的赖心程度
负性记忆假说
• 不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾均 可能是记忆疾病 • 抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件记 忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正-负性情绪、事 件记忆、习惯化记忆等 • 这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等 • 如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性记 忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变的脆 弱，或容易被修改，或被强化。