多西他赛不良反应及干预进展

14中国处方药 第17卷 第9期·综述·

多西他赛属于临床常用的抗肿瘤药物之一，可联合其他药物或单药治疗实体肿瘤，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤等[1]。临床常用多西他赛化疗包括三种方式，包括每周方案，即连用6周，休息2周，或连用3周，休息1周；三周方案，即第1 d 给药，连续21 d重复给药；或更改的三周方案，即第1 d和第8 d 给药，每21 d重复。患者在接受多西他赛治疗时，容易发生过敏反应、消化道反应、骨髓抑制、乏力等副作用，而此类毒副反应易被医生发现，并及时实施有效的干预措施处理[2]。但仍有部分患者会出现皮肤毒性、泪溢、液体潴留、鼻衄等不良反应，易被延误诊断或忽视，加上干预措施的缺乏，会对治疗效果造成影响，不利于预后恢复。基于此，本文对多西他赛的药理作用、不良反应及干预进展进行如下综述。

1 多西他赛的药理作用

多西他赛属于紫杉醇衍生物，是经改善紫杉醇母环结构而成，能促进微管聚合或使已聚合微血管稳定。多西他赛作用机制是经β微管蛋白N端第31位氨基酸结合第217-231位氨基酸，两者失去平衡，进一步增加微管微丝间的相互作用，对微管蛋白聚合起到促进作用，抑制其解聚，稳定微管蛋白构象，造成细胞在有丝分裂时无法形成纺锤体与纺锤丝，抑制细胞的分裂、增殖，将细胞周期阻断于G2/M期，杀灭癌细胞，发挥抗癌作用[3-5]。多西他赛与紫杉醇相比，与微管结合部位更具亲和力，抑制微管解聚与促进微管合成能力是紫杉醇的2倍，毒副作用更小且水溶性更佳[6-7]。多西他赛可使Bc12基因的表达降低，促进细胞周期调节因子p27的表达，而发挥抗癌作用[8]。

2 不良反应

2.1 液体潴留

2.1.1 液体潴留发生原因及危害

液体潴留首要表现一般为双踝关节上下皮肤的凹陷性水肿，可逐渐累积腰部、膝关节上下，甚至可诱发胸腔、腹腔或包腔的非恶性积液。这可能与多西他赛增高毛细血管壁通透性，促进血浆中蛋白质进入组织间隙，增加有效过滤压，增强液体滤过并于组织间隙滞留，而形成水肿有关[9]。

2.1.2 液体潴留防治措施

一般液体潴留可在化疗完全结束后3个月内恢复。临床可在多西他赛给药前后给予患者糖皮质激素预处理，如多西他赛滴注前1 d服用地塞米松，16 mg/d，持续3 d，可使液体潴留的发生率降低并可减轻其严重程度，延后出现时间并增大出现时的累积剂量[10]。

2.2 泪溢

2.2.1 泪溢发生原因及危害

泪溢是指泪液排除障碍，即泪液无法通过正常解剖通道进入鼻腔，而溢出眼睑，可致患者出现不受控制流泪，严重影响看书、驾驶等日常生活，甚至会被误解为情绪性流泪，对社交生活造成影响。这可能是因多西他赛可与泪道黏膜直接接触，造成慢性炎症、黏膜纤维化，诱发泪小管、泪小点或鼻泪管的阻塞或狭窄[11]。研究显示，与三周方案相比，行每周方案者泪道狭窄、泪溢的发生几率与严重程度较高，可能是因泪道黏膜在每周方案治疗时，暴露在药物的时间较短且药物累计使用剂量较大有关[12]。泪溢发生的同时可出现下眼睑与周围皮肤的红肿，这与多西他赛的泪液与此处皮肤直接接触，加上患者不断对眼睑边缘的泪液揩拭有关。

2.2.2 泪溢防治措施

针对多西他赛化疗所致的泪溢，应尽早冲洗泪道并及时联系眼科医生进行检查，明确患者是否存在泪道狭窄，若合并泪道狭窄或泪小点闭塞，则避免远端泪小管与鼻泪管黏膜直接接触药物，可在化疗结束后对患者实施泪小点成形术并留置硅胶管于双侧泪小管，切不可直接行泪小点成形术治疗。针对出现中度或轻微泪小管狭窄的多西他赛每周方案化疗者，可将硅胶管植入双侧泪小管并留置，以防止泪小管狭窄继续发展至闭塞。若泪小管完全闭塞或过于狭窄，可实施泪囊鼻腔吻合术治疗，术后留置玻璃管或硅胶管，不可直接置管。针对无或合并轻微泪道狭窄的泪溢的多西他赛三周化疗方案者，可行短疗程的局部激素或泪道冲洗治疗，也可在化疗结束后逐渐缓解。患者可在多西他赛化疗结束后使用眼睛保湿剂，如人造泪液等，减小泪液中多西他赛浓度，减轻药物对眼睛与泪道黏膜的刺激，防止泪道狭窄的发生。

2.3 皮肤毒性

2.3.1 皮肤毒性发生原因及危害

多西他赛所致的皮肤毒性可致手、足部和既往受损的皮肤广泛分布红斑，少数红斑可出现在患者的臀部、脸部、胸部，伴或不伴疼痛、瘙痒。皮肤毒性的发生与多西他赛易引起病理性免疫反应、具有较强的抗原性有关。

2.3.2 皮肤毒性防治措施

一般多西他赛所致的皮肤毒性为自限性，可在化疗完全结束后8周内恢复，但给予患者适宜的治疗，可加快瘙痒症状的恢复、缓解疼痛。针对此类患者，临床可局部使用多磺酸粘多糖乳膏或丙酸氯倍他索软膏、地塞米松软膏、糠酸莫米松乳膏等糖皮质激素，或静脉滴注泼尼松龙，40 mg/d，或口服非尼拉敏、维生素B6等治疗，并避免日光暴露。多西他赛滴注前15 min穿戴冰手套与冰袜子，对患者行局部低温处理，滴注结束后15 min取下，以减少指甲毒性、手部皮肤的发生风险与严重程度。低温处理可减少手足部的血流量，防止或减少药物达到肢端，而保护手足部的目的。多西他赛滴注前使用西咪替丁等H2受体拮抗剂，会使手足综合征与面部红斑的发生风险增加。分析原因在于H2受体拮抗剂可对负责药物代谢的细胞色素P450酶系急性抑制，减慢多西他赛的代谢有关[13-14]。林欣[15]等分析显示，多磺酸粘多糖外涂和地塞米松、透明质酸酶局部注射均是对多西他赛致外渗性皮肤损伤治疗的有效方法，而地塞米松联合透明质酸酶局部注射疗效最佳。地塞米松和抑制炎症反应，而透明质酸酶可促进药物吸收，两者联合使用可发挥协

多西他赛不良反应及干预进展

王欣

（天津市蓟州区人民医院，天津 301900）

【摘要】多西他赛属于有效Bcl-2磷酸化诱导剂，通过促进微管蛋白装配成微管，抑制微管解聚，造成微管束的排列异常，对星状体形成气道促进作用，促使纺锤体功能异常，杀灭肿瘤细胞，适用于局部晚期卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等治疗，疗效确切。但同时，多西他赛所致的不良反应也随之增加，对患者的治疗效果、预后与心理预期造成直接的影响，不利于患者预后恢复。

【关键词】多西他赛；不良反应；液体潴留；泪溢；防治措施