多西他赛不良反应及分析

·不良反应监测·多西他赛不良反应及分析吏筱倩（昆明医学院第三附属医院药剂科，云南昆明６５０１１８）２００９年２月第６卷第６期【摘要】目的：探讨多西他赛所致不良反应的特点，总结其所致不良反应的临床表现．为临床合理用药，预防不良反应提供参考。

方法：对１９９４－２００８年国内报道的多西他赛所致不良反应进行分析。

结果：多两他赛的主要不良反应有过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。

结论：多西他赛最严重的不良反应是过敏性休克、肠黏膜缺血性炎症、重度致死性水肿，使用时应严加防范。

【关键词】多西他赛；不良反应【中图分类号】Ｒ９５４【文献标识码】Ｂ【文章编号】１６７３—７２１０（２００９）０２（ｃ）－０９０－Ｉ）２多西他赛．又名多烯紫杉醇，是一种新型植物碱类抗肿瘤药物，是一种半合成抗肿瘤药，其前体从欧洲紫杉的针叶中提取。

多西他赛属紫杉烷类药物，它能通过实质上“冻结”细胞内在骨架而抑制肿瘤细胞分化。

细胞骨架由微管组成．而微管在细胞周期中会适时发生装配和分拆现象。

多西他赛可以促使微管装配并阻止微管分拆。

由此抑制肿瘤细胞分化。

最终导致肿瘤细胞死亡【”。

多西他赛注射液是由法国罗纳普朗克·安乐公司于１９８６年研发成功的一种抗癌新药。

１９９５年４月在墨西哥首先上市，随后在英、美、法、意、德、日等国家上市。

我国自２００２年起．先后批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司等６家生产该品。

２００３年，法国罗纳普朗克·安乐公司向我国出口了多两他赛注射液，商品名“泰索帝”。

多西他赛Ｒ前主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤，并具有非常好的疗效。

与紫杉醇相比。

多烯紫杉醇在抗肿瘤方面有独特的优势，多烯紫杉醇的亲和性为紫杉醇的２倍。

在体外抗癌活性试验中，多烯紫杉醇活性可达紫杉醇的１０倍，除此之外。

多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。

多烯紫杉醇与某些抗肿瘤药物联合使用时，还具有协同抗肿瘤作用。

多烯紫杉醇是继紫杉醇后又一种新型抗微管药物．与紫杉醇相比多烯紫杉醇从细胞内外流较少且低剂量诱导细胞凋亡效应显著。

许多体外和临床研究均证实多烯紫杉醇对多种肿瘤细胞有放射增敏作用且不加重正常组织的放射损伤。

多两他赛自批准上市以来。

在临床应用越来越广泛。

随着应用的日益广泛。

不良反应（ＡＤＲ）的报道也日见增多，并且发生过多起严重不良反应．也有因不良反应致死的报道。

为了探究其ＡＤＲ发生的规律，做好ＡＤＲ监察防范工作，笔者对１９９４。

２００８年中文医药期刊进行了电脑检索。

并对文献所报道的多两他赛发生的不良反应报告分析如下。

１资料来源数据库检索：ＣＨＫＤ期刊全文数据库；关键词：多西他赛：不良反应：过敏性反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。

文献时限为１９９４—２００８年，共检索关于多两他赛不良反应文献３ｌ篇，搜集到的４８例病例中致过敏反应ｌＯ例．致骨髓抑制２０例．致神经毒性６例，致液体潴留和血管性水肿５例，重度致死性水肿ｌ例，口腔黏膜炎３例，肠黏膜缺血性炎症（疑似肠梗阻）２例，其中，死亡∞巾目葚商导报ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ１例，缓解ｌ例，指甲病变１例。

２多西他赛不良反应的临床表现２．１过敏反应常发生在开始滴注几分钟内，轻度反应为皮疹。

多发于手、足，严重者可出现胸闷、背痛、呼吸困难、低血压、支气管痉挛、全身红斑等。

严重过敏反应一般较少见。

例１，患者，男，６４岁，右肺癌术后化疗以“多两他赛（ｄ１１＋卡铂（ｄ２）”方案开始首次化疗。

用药前１２ｈ及６ｈ各给予地塞米松片７．５ｎａｇ口服，前ｌｈ给予苯海拉明片５０ｒａｇＥｌ服，前３０ｍｉｎ依次给予甲泼尼龙４０ｎｌｇ、西咪替丁０．２ｇ及昂丹司琼８ｎｌｇ入墨菲滴管静滴。

然后给予多西他赛１２０ｍｇｆ６６ｍｇ／ｍ２）入５００ｍｌ生理盐水静滴，滴速每分钟６０滴。

输入约３ｍｉｎ后，患者突然出现胸闷、憋气、心悸、出虚汗、全身乏力症状。

查体：双肺呼吸音粗，心率１１０ｔ嬲ｆｆｌｉｎ，血压１００／６０ｍｎｌＨｇ，胸背四肢未见皮疹［２１。

例２，患者，女，３３岁。

乳腺癌术后化疗用多西他赛１００ｍｇ，加入到０．９％氯化钠注射液２５０ｍｌ静脉缓慢滴注进行．化疗前１２、８ｈ曾口服地塞米松８ｍ譬，化疗前３０ｍｉｎ给予地塞米松５ｍｇ、法莫替丁４０ｍｇ、托烷斯琼５ｍｇ静脉推注，苯海拉明４０ｍ暑肌肉注射。

同时予心电监护。

患者于输液后３０ｍｉｎ出现胸闷、气促，全身紫绀。

伴大汗，意识不清。

查体：体温３６℃，ｍ压６０／３０ｍｍＨｇ。

ＨＲ１１９次／ｒａｉｎ，呼吸２３次／ｍｉｎｌ月。

例３，患者，女，２８岁。

胃癌根治术后化疗用多西他赛１０ｍｇ滴注，化疗前１２、８ｈ曾口服地塞米松８ｍｇ，化疗前给予地塞米松１０ｍｇ静脉推注，２ｍｉｎ后患者面色苍白，大汗淋漓，呼吸困难，主诉胸闷难受、头昏，查体：血压和脉博无法测出，心率１００次／ｍｉｎ，全身皮肤潮红，肺遍布湿哕音和哮呜音１４１。

以上３例患者虽然原发病不同。

年龄涉及老中青，且性别不同，以统计发生的过敏反应病例看，情况也如此，使用多西他赛后发生过敏反应没有年龄、性别差别。

未发现有何规律性。

但也有报道过敏反应的发生及严重程度与患者的体质有一定关系，故用药前应询问有无药物过敏史，是否是过敏体质，对有过敏史的患者应用本药要慎重。

化疗前一定要常规预防性使用抗过敏药物。

对高敏体质者，可同时加用抗组胺药，如异丙嗪、苯海拉明等。

由于严重过敏反应发生快．症状危重。

所以用药期间应严密监测各主要功能指标。

备好抢救用药，一旦发生则应立即停止给药并积极进行抢救。

对发生严重过敏反应者切不可再次使用本药。

　万方数据２００９年２月第６卷第６期２．２对造血系统的影响骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少症是一种剂量限制性毒性，但与紫杉醇不同的是致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。

且可逆转不蓄积。

一般给药后７ｄ达到最低点．１２。

１５ｄ可基本恢复。

另外．还有不同程度的血小板减少症及贫血症发生。

故在本药治疗期间应严密监测血象，一旦发生严重的骨髓抑制，应及时调整剂量和使用升白细胞药物进行支持治疗，同时积极进行抗感染治疗。

２．３神经毒性主要表现为肢体麻木．触觉丧失．伴有疼痛性的感觉异常等．大多数患者开始表现在手、脚上，可有典型的手套状和袜状感觉缺失。

一般见于用药后２４～７２ｈ。

为剂量累积性毒性。

较轻的神经毒性一般不需要药物治疗．可通过按摩肢体来缓解症状；中重度的神经毒性可使用镇静及营养神经药物，同时町考虑减少或停止使用多西他赛。

ｌ临床研究表明。

多西他赛的神经毒性的发生低于紫杉醇．部分患者出现的神经毒性反应可在３个月内自行恢复闭。

２。

４消化系统反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肠黏膜缺血等。

对于多西他赛引起的轻重不同的消化系统反应．除常规应用镇静、止吐药物外，应定期复查肝肾功能、血电解质。

做好１２１腔护理，防止口腔溃疡的发生。

例１，患者，女，７２岁，乳腺癌术后转移，右胸腔积液，术后曾用紫杉醇化疗一次．入院后给予多西他赛＋卡培他滨方案联合化疗（多两他赛８０ｍｇ。

静滴，第ｌ天，卡培他滨ｌ０００ｍｇ，口服，２次／日，第１—１４天，每３周为一周期，５周期为一疗程），第一周期化疗进展顺利，胃肠道反应不明显，第二周期化疗第５天出现咽痛．查血象白细胞为８．０ｘ１０９几，给予庆大霉素及地塞米松喷于咽部治疗．病情未见缓解．且出现症状加重，次日出现腹痛，腹泻３次，为黄色稀水样便。

遂停用卡培他滨化疗。

病情加剧，畏寒。

发热，体温最高达３９．８℃。

轻咳，咽痛不能进食，腹泻达８～１２次，ｄ．仍为稀水样便。

查体见口周疱疹。

口腔两侧颊黏膜、舌面及咽部大面积黏膜脱落，溃疡。

溃疡面有鲜血渗出．查血象白细胞骤降至０．５ｘｌ帆，大便常规未见霉菌及脓细胞。

考虑为化疗所致口腔溃疡、腹泻、粒细胞减少症、肺部感染。

遂给予促进白细胞生成、联合抗感染、口腔给予０．１％呋喃两林＋粒一巨细胞集落刺激因子、盐溶液漱口、止泻、抑酸等治疗。

病情逐渐缓解旧。

例２。

患者，男，７３岁，肺癌化疗用多两他赛６０ｍ￥（ｄｌ，ｄ８）＋顺铂２０ｍｇ（ｄｌ～ｄ５）．出院后２ｄ无诱因出现剧烈腹痛。

第３天出现大量水样便。

查腹软，中腹及下腹部均有压痛，无肌紧张及反跳痛。

Ｘ线示不全肠梗阻，ＷＢＣ０．５ｘ１０９几，Ｎ８％，很快出现休克症状。

严重代谢性酸中毒，经抢救无效死亡１７１。

例３，患者。

男，７６岁，肺癌化疗用多两他赛６０ｒａｇ（ｄ１，ｄ８）＋顺铂２０ｍｇ（ｄ１～ｄ５），准备出院时出现剧烈腹痛，查体同上。

ＷＢＣ１．５ｘ１０９／Ｌ，Ｎ２５％，Ｘ线示及外科会诊均认为不全肠梗阻，但因有上一例患者的经验．立即给予升自治疗，同时禁食，保持水电解质平衡．５ｄ后白细胞升高．腹痛缓解，７ｄ后出院１７１。

这是两例罕见的多两他赛的不良反应报告，主要还是考虑多西他赛所致的中性粒细胞的急剧下降，才导致急性小肠缺血性炎症，临床表现类似不全肠梗阻。

从治疗过程看，快速提升白细胞，保持水电解质平衡是有效的治疗手段，并最·不良反应监测·终挽救了患者的生命。

２．５液体潴留和血管性水肿多西他赛所致水肿特点如下：①多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；②具有可逆性，预后较好；③见于多疗程用药，累积剂量达４００—５００ｍ｛；Ｉ＇ｍ２以上。

停药后消失；④糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解阎。

为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前ｌｄ开始口服糖皮质激素。

如地塞米松８Ｉｌｌ异，２次／ｄ，连用５ｄ。

有报道称液体潴溜综合征没有生命危险，一般是可逆的。

但也有多西他赛致重度致死性水肿的报道：患者，男，５１岁，贲门癌术后复发２年。

共用多西他赛化疗３次，累积剂量为１５０ｍｇ／ｍ２，最后一次化疗用多西他赛４０ｍｇ＋吉西他滨１．４ｇ．化疗前ｌｄ１２Ｉ服地塞米松８ｍｇ，２次，ｄ，共５ｄ。

化疗第３天出现下肢轻度水肿．第７天全身水肿并少尿，应用大剂量激素、利尿剂及蛋白疗效差．第１１天全身高度水肿，第１５天出现心包、胸腔、腹膜腔积液．全消化道黏膜水肿，第５０天患者高度水肿，身体衰竭ｔｇｌ。

由于水肿的发生机制尚不明确．目前ｌ临床上以预防和对症处理为主，故对本药的此不良反应应引起临床医生的足够重视．并有待于进一步的研究。

２．６皮肤毒性反应可分为局部损害和全身性损害。

局部损害包括静脉炎、疼痛、红斑和继发于药物外渗造成的局部皮肤坏死：全身性损害包括脱发，手、足、脸、胸和臀部皮肤斑丘疹伴脱屑，指、趾甲病变。

大部分症状可在下次化疗前恢复，一般不需作特殊处理。

一旦发生药物外渗，应积极按化疗药物外渗处理原则处理，避免局部皮肤坏死。

２．７其他心血管副反应如低血压、心律失常等。

对有心脏病基础尤以老年患者需使用多西他赛时应慎重。