抗炎免疫药物

白三烯LTS
合成酶
合成酶
血栓素TXA2
促进血小板凝集 血管收缩
PGE2 PGF2 支气管平滑肌舒张 维持肾脏、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、维护胃黏膜 使支气管平滑肌收缩 发炎、疼痛
COX-1和COX-2的特性
COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由 两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和 COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同
非甾体抗炎免疫药
此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸 类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。 p430 根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX 抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。
根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如 低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双 氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选 择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)。
大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾 排泄。 阿司匹林血浆t1/2仅20min，但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时， 按一级动力学代谢，血浆tl/2为3～5h；大剂量时，部分按零级动力 学代谢，血浆t1/2可延长达5～30h。 阿司匹林为弱酸性，当与碳酸氢钠同服时血药浓度降低，作用时间 缩短。 机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药疗 效好。
第二十七章
抗炎免疫药物的临床应用
概述
炎症与免疫是一个问题的两个方面。 抗炎免疫药：指对炎症免疫反应具有抑制、增 强或调节作用的一类药物，主要用于炎症免疫 性疾病的治疗。
按药理作用特点将抗炎免疫药分为:

非甾体抗炎免疫药 (non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs) 甾体抗炎免疫药 (steroidanti—inflammatory-immunitydrugs，SAIDs) 疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs)。
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1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种 同工酶
1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑
制 剂相继诞生了
塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络
NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制
炎性刺激
地塞米松抑制 结构性COX-1 诱导性COX-2
NSAIDs
抑制
PGs
TXA2 （血小板）
PGE2 （肾脏）
PGI2 (胃粘膜血 管内皮)
炎症、疼痛、红肿

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和 可逆性的。 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～ 30min才能充分作用)，而且是不可逆的。

比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药 的不良反应越大； 比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不

良反应则较少。
NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）
药 物
吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 赛来昔布 罗非昔布 氯美昔布


阿司匹林
Aspirin
非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治 疗。治标不治本，不能消除病因 甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的 免疫抑制作用.不作为常规的的治疗；严重及危重疾病治疗 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，
对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物 的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制 剂等。 主要：炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等
抗血栓形成

小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓） 机理：小剂量 TXA2 ↓（血小板）血管内皮 PGI2↑（抗聚集）
大剂量 抑制血管内皮PG合成酶、 PGI2↓ （促聚集）

胆道蛔虫症
缓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ癌痛
药动学
口服后迅速自胃及小肠上部吸收，约2h达血药的高峰，易为酯酶 水解成乙酸和仍具疗效的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为80％ ~90％，可分布到各组织和体液中。
膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制
NSAIDs对COX的选择性作用
对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用
细胞膜磷脂
膜磷脂的代谢途径
NSAIDs
PGF12
抑制血小板凝集 舒张血管
磷脂酶A2
花生四烯酸
COX 环内过氧化物 PGG2 PGH2
5-脂氧化酶
历史回顾
1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟
1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸
1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称
1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。 随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬 酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
NSAIDs 制作用
炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
NSAIDs的临床应用
解热作用

特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛 经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达 到抗炎作用。
NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示
NSAIDs的抑制 作用
结构酶 生理作用 诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
致炎性PGs合 成减少
不良反应
解热、镇痛、 抗炎等作用
NSAIDs对脂氧酶的影响
COX
前列腺素 PGs生物合 成减少
LOX
白 三 烯 LTs 的生成增 多
花生四烯酸 AA
COX的具体作用机制


COX-1与COX-2都有一个发 夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股 连在一起，中间是一条狭 长的憎水性通道。 在催化PG合成时，底物花 生四烯酸自通道口旁的磷 脂膜上释放出来，随即被 吸入通道内，在发夹状的 顶部发生扭转，插入两个 氧原子，抽去一个自由基， 构成PG结构中的五碳环， 并转化为PGG2 与PGH2(附图)
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NSAIDS 作用机制
NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张 血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故 具有抗炎、解热和镇痛作用， 该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可 减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病
过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症 状的再现，不能使疾病真正缓解。
不良反应
胃肠道反应 对血液系统的作用——凝血障碍 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见 “阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加 强，白三烯生成过多所致。
水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、 呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表 现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。 瑞夷(Reye)综合征
COXⅠ
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10 15 0.018 > 30
COX Ⅱ
0.906 277.0 1.680 72.8 0.102 0.171 1.10 5.0 1.0 0.07 0.04 0.0015 0.007
COXⅡ/COXⅠ
镇痛作用

抗炎作用

对肿瘤的防治作用 脑和Aizheimer病 (Alzheimer’s disease，AD)

防治心血管疾病
不良反应 p431
胃肠道损伤 肾损害 肝损害 对血液系统的影响 变态反应 其他不良反应 :中枢神经系统症状
常用药物举例
阿司匹林
注意事项
胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用。 严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本 品，手术前一周也应停药。 孕妇临产前两周应予停药。 糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期 应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚， 出现中毒症状。 耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量。 本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物。
600 173 68 15.16 1.25 0.08 0.70 0.58 0.143 < 0.07 0.0027 < 0.0013 < 0.0002
两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。
非特异性COX抑制剂

非特异性COX 抑制剂 一般分子略小，易于 通过COX-1或COX-2 的 开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立 氢键结合，从而竞争 性地阻碍正常底物花 生四烯酸的进入，使 酶无从发挥催化作用。
药理作用及临床应用
解热镇痛及抗风湿

常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药 物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、 神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退 热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是 临床首选药之一。
特异性COX抑制剂


特异性抑制剂由于带有一 个刚性侧链，且整个分子 较大，难以进入开口较小 的COX-1 通道，故而不能 对其产生抑制作用。 但此类药物仍能进入口径 稍大，后段略有柔性的 COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键， 而且其带有特殊基团的侧 链还能伸入523位缬氨酸旁 的侧袋内，在此建立共价 键结合，故而仍能对COX-2 产生抑制作用。
523位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 [侧袋]可以 形成
N 端
N 端
亲水的 [侧袋]
Adapted from Kurumball et al, 1996
COX-1与COX-2的结构差异


COX-1与COX-2都在通道一 侧的120 位有一个极性较 大，可与药物分子建立氢 键结合的精氨酸残基。 在通道另一侧的523 位， COX-1是一个异亮氨酸残基， COX-2 则为缬氨酸残基。 由于缬氨酸的分子小于异 亮氨酸，因而在其旁留下 了一点空隙，称为侧袋 (side pocket) 。具有某 种特殊结构的药物分子可 在此建立共价键结合。 COX-2 的通道开口要比 COX-1 稍宽一些，通道的 末段比COX-1更具有柔性。
功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。
COX-1和 COX-2 的结构
COX-1 C-端 活性 片断 COX-2
C-端 活性 片断
疏水【通道】
523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的[侧袋][封闭] 120位置的 精氨酸(Arginine)
疏水【通道】 120位置的 精氨酸(Arginine)
萘普生（naproxen） 对乙酰氨基酚
保泰松（phenylbutazone）
吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 布洛芬（ibuprofen） 吡罗昔康（piroxicam） 尼美舒利(nimesulide)
阿司匹林（aspirin） 乙酰水杨酸（acety1 salicylic acid ）
NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不 一致的原理。

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑 制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。
将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50 （COX-2/COX-1）的比值来表示