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(收稿:1995-04-19)
粘膜吸收促进剂
陈桂兰　张中原1(石家庄050017河北医科大学药剂学教研组;1北京100038铁道部建厂局一处卫生室)
摘要　目的:通过粘膜给药以发挥全身治疗作用已成为一重要的给药途径,但其药物的吸收多需借助于粘膜吸收促进剂的作用。

本文目的在于综述研究和实践中常用的粘膜吸收促进剂及其促进吸收的效果。

方法:查阅了近10余年来的20多篇国内外原文献资料并进行归纳。

结果:综述了5大类10多种常用的粘膜吸收促进剂及它们的促吸收效果。

结论:单纯的药物较难经粘膜吸收,加入促吸剂后往往可达到理想的吸收和治疗效果。

关键词　粘膜给药;吸收促进剂
有些药物口服给药时往往因胃肠道吸收障碍或肝首过作用使疗效降低或产生胃肠道副作用,因此,皮肤给药、粘膜(直肠、鼻腔、眼睛、口腔等)给药已成为常用且重要的给药途径。

但这两种给药途径给药时又常遇到药物难以吸收或吸收缓慢的问题,故又促进了寻找吸收促进剂的工作。

本文就近些年在文献中看到的粘膜吸收促进剂作一简单介绍。

1　水杨酸及其衍生物类
水杨酸类化合物作为角质软化剂常用作药物的透皮吸收促进剂,对于粘膜给药亦发现有一定的促进吸收作用。

据文献[1]介绍,用水杨酸钠和5-甲基水杨酸钠作 -内酰胺类抗生素和多肽类药物的直肠用药剂的吸收促进剂发现,加有5-甲基水杨酸钠的抗生素水溶液的直肠吸收效果几乎与静脉注射给药相当;对五肽胃泌素(pentag astr in),加入其中之一种,可使其生物利用度从6%增至33%;对胃泌素(g astrin),可从由观察不到疗效至增加至18%;能使胰岛素的微型灌肠剂的生物利用度达到25%。

在头孢西汀栓剂中[2],使用水杨酸钠,其生物利用度(人)可达静注给药的50%。

根据累积降血糖效应(0～4h)发现[3],胰岛素直肠(鼠)给药剂型中加入水杨酸钠,可使治疗效果达肌注的30%～40%;但在鼻腔、口腔的吸收效果小于肌注的5%。

而水杨酸钠对茶碱的直肠吸收促进作用则报道不同。

2　离子型和非离子型界面活性剂类
界面活性物质因可改变制剂与粘膜间界面性质从而促进药物吸收。

文献[4]介绍,氨苄青霉素、羟氨苄青霉素或环青霉素从含N ov ata的栓剂中吸收比口服快;月桂醇硫酸钠能增加青霉素类的血药浓度。

另据报道[5],在新诺明(SM Z)的栓剂中加入聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或聚氧乙烯(50)硬脂酸酯都可使药物释
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放加快,且不影响药物的稳定性。

在甲芬那酸(mefe-na mic acid)栓剂中[6](PEG为基质)加入50g/kg聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80都可以相当大地提高其生物利用度(兔)。

又据文献介绍[7],在药物的微球剂型中加入溶血磷酸甘油脂(ly so pho spho-glycer ide)、非离子型界面活性剂、生物类天然界面活性剂等,可有效地增加分子量在7000～300000之间的疫苗、胰岛素、生物激素等药物的鼻腔吸收、眼粘膜吸收及阴道粘膜吸收,使临床有效。

聚乙二醇单十二醚十二酸酯(L aur eth-9)作吸收促进剂亦有多处报道,它可促进胰岛素的直肠、鼻腔和口腔粘膜的吸收,使吸收效果达到肌注的30%[8]。

聚氧乙烯-9-月桂醇醚(BL-9)也可促进胰岛素的眼粘膜吸收[8],作用小于皂苷、而大于另一些促进剂,其大小顺序为:皂苷>褐霉酸素钠>BL-9=EDT A>甘氨胆酸盐=十烃季胺>聚山梨醇酯20。

3　皂苷及甘草中其它有效成分
甘草中的皂苷、甘草甜素及甘草次酸衍生物等也常被用来促进药物的粘膜吸收。

胰岛素等肽类激素的经眼粘膜吸收的多种促进剂中即以皂苷为最强[8],用量在1%以下即可。

在甘草次酸的衍生物中,甘草次酸钠(G A Na)、甘草次酸二钾(G ZK2)和琥珀酸甘草次酸二钠(G A HSN a2)等均可促进胰岛素的鼻腔吸收,三者中以G AHSN a2为最好。

当(鼠)鼻腔给予含10g/kg GA HSN a2的胰岛素制剂(10u/kg)时,15min后血中胰岛素免疫活性就可达最大水平(0.75mu/ml),血糖水平降到1.4mol/L;将分别含10g/kg GA HSN a2、5 g/kg GA N a、10g/kg GZK2的胰岛素制剂以10u/kg 的剂量用于鼠鼻腔时,与静脉注射5u/kg相比,其药物吸收率分别为26.5%,13.2%和14.5%;它们的溶血性均比癸酸钠、月桂酸钠小,且不刺激鼻粘膜,不使药物降解[9]。

对对乙酰氨基酚栓剂进行体外释放和大鼠直肠给药的生物利用度研究中发现[10],甘草甜素的加入却无影响。

4　胆汁酸及其衍生物类
胆汁酸是动物胆分泌物的主要成分之一,因具界面活性作用,也常被用作粘膜吸收促进剂。

常用者有胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠及牛磺胆酸钠等。

据报道[11],鹅去氧胆酸或去氧胆酸及它们的盐类可以提高象维生素A类、多肽类、矿物质、蛋白质、 -内酰胺类抗生素等物质在肠道中的吸收率。

在含头孢曲松(ceftr iax o ne)的不同处方的口服制剂中加入鹅去氧胆酸,可使生物利用度提高5和10倍,最大血药浓度
(c max)由对照处方的1.55 g/m l提高到10.7 g/ml和
12.8 g/ml[12]。

苯巴比妥从含胆碱盐的栓剂中释放比不含胆碱盐者快[13];兔直肠给药试验,在30min～2h 期间,其血药水平明显高于不含胆碱盐栓。

干扰素栓剂中加入熊去氧胆酸钠也可促进药物的吸收,1.5h可达血药峰值(80u/ml)[14]。

但在胰岛素的经眼粘膜吸收的研究中[8]则发现,甘氨胆酸盐的促进吸收作用仅大于十烃季胺和聚山梨醇酯20,而小于其它促进剂。

5　其它类
5.1　月桂氮酮(A zo ne):月桂氮酮是近年来开发的较有前途的药物透皮吸收促进剂,它对粘膜吸收的作用则各实验者结论不尽相同。

在对头孢西丁(cefox-itin)灌肠液的研究中发现[15],加入月桂氮酮可使血药浓度-时间曲线下面积(A UC0～∞)从60±50 ( g・min)/ml提高到370±290( g・min)/ml,月桂氮酮的最佳浓度为10g/L。

文献[16]介绍,用1g/L月桂氮酮乳浊液预处理口腔或制剂中加入2g/L～50 g/L的月桂氮酮,均可促进水杨酸在颊腔的吸收,使最大血药浓度提高一倍,使时间延迟从9.5m in减小到2.6min,平均吸收时间由102.7min缩短到25.1m in,但A U C0～∞变化不大。

在直肠给药的胰岛素凝胶剂中加入月桂氮酮[17],可使药物的药理作用提高,对兔大于25%;在无糖尿病的人身上,药理作用可达32%,而生物利用度仅为11%,这主要与肝首过作用有关。

5.2　抗生素类:据报道[18],牛磺二氢褐酸霉素钠(ST DHF)对兔、鼠的鼻腔胰岛素吸收均有促进作用,可使其生物利用度分别由0.9%(兔)和0.3%(鼠)上升到5.2%和18%,均可引起强烈的降血糖作用。

5.3　液体有机酸酯类:文献报道[19],液体有机酸酯类可促进灰黄霉素(g riseofulv in)离体和体内的大鼠小肠吸收,其促进作用的大小顺序为:丙酸甲酯>己酸甲酯>乙酰乙酸乙酯>水混悬液。

5.4　中链脂肪酸盐类:辛酸钠、癸酸钠、十二碳酸钠均可促进胰岛素的(大鼠)鼻腔吸收[20],尤以癸酸钠作用最强、最快,在最佳用量(1%)时,给药后5min,胰岛素即达最大免疫水平,吸收的胰岛素量约为sc剂量半数的98%。

另外,月桂酸钠、山梨酸钠加入含蛋白质类、 -内酰胺类抗生素、肽类激素等药物的制剂中,也可促进这些药物的吸收[21]。

在胰岛素的包肠溶衣的胶囊中加入月桂酸钠,当大鼠口服59u/kg时,3h后血糖降低为45%,其数接近腹腔注射15u/kg2h后的血糖降低数值(58%)。

5.5　氨基酸衍生物类:N-乙酰氨基酸可促进氨苄青霉素的大鼠直肠吸收,且随乙酰部分的碳链增长,促进作用增大。

在乙酰部分碳链相同时,苯基甘氨酸和苯基丙氨酸衍生物的促进作用比甘氨酸和丙氨酸的衍生物大
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得多[22]。

5.6　脂肪酸衍生物:文献报道[23],C 6-C 18的脂肪酸二链烷醇酰胺以0.01%～30%的浓度加入,均发现可促进象非甾体类抗炎药、血管扩张药、抗癌药、激素、抗组织胺类及维生素类药的吸收。

5.7　气体促进剂:在油溶性基质中溶入一种或多种气体,如CO 2、H 2S 、Rn 等,其量在50～3000 g /ml ,制成栓剂、软胶囊或灌肠液,也可促进药物的粘膜吸收。

可用于抗炎药、催眠镇静药、神经用药、抗生素、抗肿瘤药、抗组织胺类药、强心药、抗高血压药、酶制剂及激素类等药物[24],药物用量以0.1%～10%为宜。

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●《中国药学杂志》1997年征订　本刊(中国药学杂志)为中国药学会主办的药学科技期刊之一,1953年创刊,距今已40余年,历史较久,读者面较广,享有较高声誉。

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