脂质体

脂质体的研究
76期基础药学基地班耿红健 09104103
摘要
脂质体是由磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊。

最早是1965年被英国Banghan 等人作为研究生物膜的模型提出的，其一经发现，就引起生物学家、药学家的兴趣。

它能使药物对淋巴及网状内皮系统具有一定靶向性，同时具有降低药物毒性、缓释性、组织亲和性、提高药物稳定性、提高疗效、改变给药途径等多优点。

但未加修饰的脂质体靶向性不强，而修饰脂质体膜表面是提高其靶向性和稳定性、延长体内循环作用时问的一种效途径。

目前已研制出多种不同功能的脂质体，例如长循环脂质体、pH敏感脂质体、温度敏感脂质体、长循环脂质体等等。

脂质体为给药途径的研究开辟了广阔的空间，给广大患者带来福音。

关键词：脂质体脂质微囊给药途径药物载体靶向组织亲和
Abstract
Liposomes are formed by a bilayer lipid cores with aqueous microcapsules. Was first in 1965 by the British, who Banghan biofilm model as a research made, one is found to lead to biologists, pharmacists interest. It makes drugs on lymphatic and reticuloendothelial system has a certain target, while a decrease of drug toxicity, slow release, tissue compatibility, increased drug stability, improve efficacy, to change the route of administration and other advantages. But unadorned targeted liposome is not strong, and modified liposome membrane surface to improve its targeting and stability, extended circulation in vivo role of a effective way to ask. Has developed a variety of different functions of the liposomes, such as long circulating liposomes, pH sensitive liposomes, temperature-sensitive liposome, so long circulating liposomes. Liposomes as drug delivery means of opening up a vast space, bring the gospel to the majority of patients.
Key words: lipid microencapsulated liposome drug delivery route of administration and targeting organizations pro-
前言
脂质体(1iposomes)是一种新型药物载体，[1]是由类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡，可以包裹水溶性和脂溶性药物，主要材料是磷脂和胆固醇。

在给药系统研究领域中，脂质体非常引人瞩目，一是因为所用材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜的主要成分，是机体内源性物质，具有良好的生物相容性和可降解性，无毒无免疫原性；二是脂质体的组成结构和生物细胞相似,易与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取；三是具有一定的弹性和变形性，比相同粒径的其他类型的纳米粒容易进入病灶组织；此外，脂质体表面还很容易进行修饰。

试验证据表明，脂质体作为药物载体，具有可以提高药物治疗指数、降低药物毒性、减少副作用、具有靶向性、可缓释长效以减少药物剂量、具脂质体细胞亲和性和组织相容性等特点。

由于脂质体具有以上的优越性，科学家们一直致力于它的研究开发，在脂质体表面节能型修饰，研发出了多种功能的新型脂质体药物载体，例如柔性脂质体、免疫脂质体、pH敏感脂质体、阳离子脂质体、热敏脂质体、隐形脂质体（长循环脂质体）、前体脂质体、磁性脂质体、膜融合脂质体、固体纳米脂质体等等长循环脂质体[2]
又称长效脂质体 ,是一种表面含有天然或合成聚合物修饰的类脂衍生物的新型脂质体。

它在血液中驻留时间延长 ,从而延长药物作用时间 ,具有长效作用。

常用的修饰物有聚乙二醇
(PEG ) 和神经节甘酯( GM1) 。

GM1 增强膜刚性 ,减少单核吞噬细胞系统 MPS 的摄取 ,这种长循环脂质体在血液中的滞留量与被 MPS摄取量的比值高于传统脂质体几十倍。

但 GM 难以大量获得 ,且有一定的免疫毒性。

含有 PEG的类脂衍生物 ,它们在脂质体表面具有高度修饰的作用 ,能形成空间位阻层 ,这种立体位阻能够保护脂质体不被识别、摄取 ,使其消除减慢 ,作用时间延长。

如以聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的紫杉醇脂质体 ,用药24 h后在血液中潴留 >35%,在肝、脾组织中摄取 <10%,而传统脂质体在血液中仅潴留 10%,被单核吞噬细胞捕获 >50% 。

目前 ,该类脂质体已被成功用于临床 ,如盐酸比柔比星脂质体Doxil 是第一个得到美国认可的长循环脂质体。

长循环脂质体的研制给脂质体药物传输系统注入了新的活力和希望，早期曾有报道，将聚乙二醇（PEG）偶联到牛血清蛋白上，会延长该物质的血循环时间。

据此，[3]采用聚乙二醇单甲醚（PEG－MM）与磷脂酰乙醇胺（PE）结合成酯（PEG－PE），将其组装到脂质体膜上，可以延长脂质体的血循环时间。

由于PEG 化脂质体具有很好的应用前景，因而近年来各国学者对其进行了广泛的研究。

在短短几年内，已报道十余种PEG化脂质体衍生物。

除了上述的第一个上市的PEG化阿霉素脂质体外，众多学者还对化疗药物、抗生素、肽类等多种药物进行了长循环脂质体化的研究。

脂质体长循环化赋予了脂质体与众不同的特性，使脂质体的研究和应用进入了一个全新的阶段。

2 pH敏感脂质体
[4]pH敏感脂质体是基于肿瘤间质处的 pH值比正常组织低的特点而设计的一种具有细胞内靶向和控制药物释放作用的脂质体。

目前常用的 PH敏感脂质体为二油酰磷脂酰乙醇胺DOPE 。

当脂质体处于中性 pH环境时 ,DOPE的羧基离子可提供有效静电进行排斥 ,使脂质体保持稳定 ,当 pH改变时 ,双层脂质体可转变成六角相 ,引发脂质体膜不稳定、聚集、融合、释放内容物。

从而将包封物导入细胞质并主动靶向到病变组织 ,提高药物的靶向性。

采用不同的膜材或调节脂质组成比例 ,可获得具有不同 pH敏感性的脂质体。

[5]要形成稳定的脂质体 ,还要加入含有滴定酸性基团的物质 ,最常见的是含有羧基的脂质 ,如油酸、半琥珀酸胆固醇、棕榈酰同型半胱氨酸等。

TENU等应用 pH敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿主防卫反应 ,而非 pH敏感脂质体却无此作用。

3 温度敏感脂质体
[6]温度敏感脂质体是指当温度达到脂质材料的相变温度时 ,脂质体双分子膜在由“凝胶”态转变到“液晶”态结构时 ,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加 ,膜的流动性增大 ,所包封药物的释放速率增大。

人们提出使肿瘤或局部感染病灶升温 ,使局部温度高于相变温度 ,使脂质体包封的药物在局部快速释放 ,以提高脂质体的靶向性。

KAKINUMA等应用此类脂质体携载顺铂结合大鼠脑瘤局部加热 41 ℃, 30 min ,可显著增加药物在脑肿瘤部位的聚集。

黎维勇等以二棕榈酰磷脂酰胆碱和单棕榈酰磷脂酰胆碱为原料制备了温度敏感多柔比星脂质体 ,发现其在 39 ℃下迅速释放 ,前 20 s释放药物 50%,42 ℃下药物释放达到 >60%,具有较好的温度控释特性。

迄今为止 ,温度敏感脂质体已被尝试用于大分子物质、抗生素以及抗肿瘤药物的载体 ,其中抗肿瘤药物载体的研究较为深入。

热敏脂质体对人体无毒、无免疫抑制作用，通过改变病灶部位的局部温度就可改变脂质体的通透性，促使所载的药物释放，故具有提高生物利用度、降低全身副作用以及避免产生耐药性等优势。

[7]但其也存在一些问题：如热敏脂质体的膜材一般为合成磷脂，造价高，难以进入临床；其热敏性受多种因素，如制备工艺、脂质体粒径大小、脂质体的种类、成膜材料等影响；热疗过程中，药物释放和局部温度的控制难以量化，从而影响了热敏脂质体联合热疗作为癌症治疗手段的推广和普及；另外，长循环热敏脂质体虽具备长循环和靶向释药的作用，但其亲水性高分子材料的嵌入在一定程度上降低了脂质体的热敏性。

4 前体脂质体
[8]前体脂质体是将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的不具备完整脂质双分子层
囊泡结构的一种液态或固态制剂 ,经稀释或水化即能转化成脂质体。

前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题 ,为工业化生产奠定了基础。

[9]有文献报道 ,以泡腾颗粒为载体的吲哚美辛前体脂质体用于口服给药 ,不仅具有较好的抗炎作用 ,同时还具有良好的细胞保护作用 ,能显著减轻非甾体抗炎药所致的细胞坏死作用。

高晓黎等考察了替加氟前体脂质体和药物溶液的小肠吸收情况 ,结果表明前者能显著促进药物的小肠吸收。

5 磁性脂质体
[10]磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成 ,在体外磁场的作用下 ,把抗肿瘤药物选择性地输送和定位于靶细胞 ,从而降低药量 ,减少毒性 ,提高疗效。

在交变磁场作用下 ,到达靶区的磁场粒子能迅速升温至有效治疗温度 ,导致肿瘤组织坏死 ,而无磁性脂质体的正常组织则不受损伤 ,[11]日本的 KUBO等报道应用磁性多柔比星脂质体定向治疗仓鼠骨内瘤 ,结果显示 ,应用磁性多柔比星脂质体磁导向治疗与单纯静脉滴注多矛比星溶液相比 ,具有明显的抗肿瘤活性 ,同时应用磁导向治疗可减少多柔比星引起的体质量减轻。

化疗是目前恶性肿瘤的主要治疗手段之一，但传的注射途径应用化疗药物，效果不佳，因为药物在到肿瘤部位之前，要经过同蛋白结合、代谢、排泄等步，血液中药物浓度迅速降低，最终只有少量药物到达瘤部位。

近期研究表明磁靶向载体与化疗药物协同置在药物稳定系统中，在足够强的外磁场作用下将性载体定位于肿瘤，使所含药物定位集中释放在肿部位，可以显著提高肿瘤部位的药物浓度，增强化疗果。

6 免疫脂质体
[12]免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称 ,是指将抗体或受体转接到脂质体表面 ,利用抗原抗体特异性结合反应 ,将脂质体靶向到特异性细胞和器官。

免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点。

可用于各种疾病的治疗 , 但研究最多的还是用于肿瘤导向治疗。

[13]HUWYLER等用两端分别连接磷酯和Ox 单抗的 PEG200026为膜材制备的柔红霉素脂质体 ,显著提高了药物在脑组织中的浓度。

方瑾等采用新型偶联剂 SATA,将抗人体结肠癌的单抗与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体。

体外细胞毒实验结果显示 ,紫杉醇免疫脂质体有明显靶向专一性 ,优于普通脂质体和游离药物。

7 膜融合脂质体
[14]膜融合脂质体是一种低毒高效的新型基因导入载体 ,可与特定病毒如人免疫缺陷病毒Ⅰ型、流感病毒、仙台病毒等融合 ,继而将这些病毒特异性地导入到靶细胞内。

目前 ,膜融合脂质体主要应用于介导蛋白质类药物、介导基因药物及作为疫苗载体。

[12]制备阳离子膜融合脂质体包裹 DNA体外转染及稳定性研究表明 ,阳离子膜融合脂质体介导的 DNA 转染效率 42. 3%,明显高于阳离子脂质体介导的转染效率23. 9%,且具有很好的稳定性。

NAKANISHI等在脂质体基础上 ,引入能与细胞膜融合病毒 ,通过病毒包膜上的两个膜蛋白模拟病毒感染细胞的特性 ,能与细胞膜合并从而将分子特异性地导入到靶细胞内 ,同时还具有低毒、快速、高效的特点。

8 柔性脂质体
[15]在普通脂质体中加入某些表面活性剂如胆酸钠、脱氧胆碱钠等即为柔性脂质体 ,是一种新型的皮肤给药转释系统 ,可转运各种极性药物透过皮肤 ,具有柔韧性好、渗透性强的特点。

龙晓英等制备双氯芬酸钠柔性脂质体体外研究表明 ,柔性脂质体在 4,8,12 h的累积透过量显著高于普通脂质体及乳膏 ,12 h的累积透过率与后二者相比分别增加了 3. 4倍及 6. 9倍。

郭健新等以逆相蒸发 2探针式超声法制备的胰岛素柔性脂质体具有明显降血糖作用 ,而相近浓度和包封率的胰岛素普通脂质体及溶液无降血糖效果。

说明柔性脂质体能显著促进胰岛noside2based liposomes induce no synthase in primed mouse素的经皮
转运。

[16]柔性纳米脂质体(flexible narlo—liposomes，FNL)又称传递或变形脂质体，是
将表面活性剂(如胆酸钠、去氧胆酸钠)加入到制备脂质体的类脂材料中制成的具有高度自身变、可高效地穿过比其自身小数倍的皮肤孔道的类脂质，具有高效渗透性、高度柔韧性和亲
水性。

柔性纳米脂质的结构类似生物膜，是一种多功能的定向药物载体，能使多的药物保留
在皮肤中，减少药物进入血循环的鼍，在表和真皮内形成药物贮库，形成一个缓释模型，使
药物持久对病变局部起治疗作用。

9结束语
作为药物载体，脂质体本身就具有靶向、长效、低毒、缓释、无免疫原性及保护包封药
物等优点，所以脂质体日益受到广大医学科研人员的重视。

脂质体是一种定向药物载体，属
于靶向给药统的新剂型。

它可以将药物粉末或溶液包埋在径为纳米级的微粒中，这种微粒具
有类细胞结，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬，从而活机体的自身免疫功能，并改变被
包封药物的内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨筒等组织器官中积蓄，从而提高药物的治
疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体由双分子层组成，主要由磷脂为膜
材及附加剂构成。

其形状为球形，直径大小约为几十纳米到几十微米。

它与胶束、微乳液、液晶、单分子膜、多分子膜、主一客体系等统称为“分子有序组合体”。

目前脂质体己广泛
研究应用于口腔医学及临床医学中，同时其给药系统也正向着基因给药，脑部给药等高技术
给药领域深入发展。

相信随着脂质体研究工作的不断深入，科研思路的不断拓宽，不同理论
互相渗透、互相补充，最终脂质体相关技术将成为医学科研工作和临床治疗中更加重要的手段。

参考文献：
[1]陈少峰，刘满荣；简述脂质体在中药药剂中的应用；海峡药学2011,23（1）：23-25
[2]曹纯洁；长循环脂质体的研究进展；药学实践杂志2005,23（1）：12-15
[3]Tirrel DA．Pulsed and Self —Regulated Drug Delivery. Kost Jed，Boca Raton：CRC Press，1990：109—116
[4]王剑磊；pH敏感型脂质体的研究进展；中国新药杂志，1999；440-442
[5]KunathK, von Harpe A，Fischer D，Kissel T．Galactose-PEI-DNA complexes for targeted gene delivery：degree of substitution affects complex size and transfection efficiency．J Control Release 2003；88：159-172
[6]孙摇飞；热敏脂质体的研究进展；药学进展；2010,34（9）:399-405
[7]王丽；磁性热敏脂质体在肿瘤热化疗中的研究进展；东南大学学报；2009,28（4）:325-352
[8]周臻；兰索拉唑前体脂质体的制备及其特性考察；中国药剂学杂志；2007,5（3）:75-79
[9] NICOLE M, MAISCH, CANDACE S. Lansoprazole IV:A new delivery method for an estabilished PPI[J]. Formulary, 2003, 38:705-707
[10]辛盛昌；紫杉醇磁性脂质体纳米粒的制备；2006,41（10）：933-938
[ 11 ] Votairas PA. Hydr odynamics of magnetic drug targeting
[ J ]. J Bi omech, 2002, 35: 813 - 821 .
[12] 张志荣援靶向治疗分子基础与靶向药物设计［酝］援北
京：科学出版社，圆园园缘：员郾
[13]GUO；Immunizaton Schedule of Liposomal Rabies Vacce in Animals ；CHEMRES CHINESE UNIVRSITIES 2 0 1 0，2 6 ( 5 )，8 1 O一8l5
[14] 杨彤；新型脂质体的研究；医药导报；28（3）:336-338
[15]Brannon PL．Blanehette JO．Nanopartiele and targeted tlystems for canW thel-．apy[J]．^由OrugOel／vRev，2004，56(11)：1649·1659
[16]陈桐楷；柔性纳米脂质体经皮给药新载体的研究进展；药学进展；2009,12（6）:732-734。