百年经典再思考阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效和安全性

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来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组研究,纳入3,866例患者。 100.2015.002.017
1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-628 2.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110
100.2015.002.012
不同于阿司匹林,氯吡格雷选择性抑制ADP与 P2Y12受体结合,多途径抗血小板聚集
100.2015.002.013
1. Warden, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223–235 (2012). 2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347–356, 2000. \
氯吡格雷用于治疗缺血性卒中的证据不断增加
100.2015.002.014
1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327
CAPRIE研究: 氯吡格雷与阿司匹林的头对头对照研究
- 目的:
- 比较氯吡格雷75 mg/d和活性对照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性
3.3% 11.8% 3.8% 19.2%
- 主要复合终点:
- 缺血性卒中、心梗和血管性死亡
100.2015.002.015
外周动脉病
1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339
CAPRIE研究:氯吡格雷较阿司匹林可显著降低 包括卒中在内的缺血性终点事件发生风险8.7%
百年经典再思考:阿司匹林 用于缺血性卒中预防的疗效和安全性
100.2015.002.001
阿司匹林通过使COX-1不可逆乙酰化进而抑制TXA2 发挥抗血小板作用
阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路径
100.2015.002.002
1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006
此后,阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效 被更多研究证实
1977年 1987年 1997年 2007年 2012
US 阿司匹林 研究 加拿大研究 AICLA研究 ESPS研究
SPAF研究 UK TIA研究 DutchTIA 研究 ATC 研究 ESPS2研究 CAST研究 IST研究 SPIRIT研究
100.2015.002.007
1.Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-86
低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险, 尤其是Hp感染患者
低剂量阿司匹

服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染 患者胃肠道出血风险增至4.7倍2 (OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9) 中国幽门螺旋杆菌科研协作组从 2002-2004年对全国19个省、市、 自治区26341例Hp阳性患者进行了 大规模调查:中国Hp总感染率高达 56.22%3 低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增 至1.8倍1(OR: 1.8; 95%CI: 1.182.75)
• 需要使用更为有效的药物!
13%
100.2015.002.005
1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199
荟萃分析:增加阿司匹林剂量 不能减少缺血事件发生率
低剂量 (<100mg/d) 0% 2% 缺血事件风险下降比例 4% 6% 8% 10% 12% 9% 中剂量 (<300-325mg/d) 高剂量 (>900mg/d)
大型Meta分析结果显示,阿司匹林显著增加任何 大出血、胃肠道大出血和颅内大出血事件发生风险
100.2015.002.009
1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-638
2009年ATT Meta分析: 阿司匹林显著增加颅外大出血的发生风险
100.2015.002.022
1. Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e745 2.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodes
CAPRIE研究: 氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林
1977年,AITIA研究首次证实 阿司匹林可预防卒中复发
1977年发表于美国《Stroke》的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发
两组患者随机化后6个月的临床结果
安慰剂组TIA比率远远高 于阿司匹林组(20 vs 8)
100.2015.002.003
1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314
1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.
2014最新研究:ห้องสมุดไป่ตู้氯吡格雷降低复合终点事件的疗效更优
主要终点事件:所有类型卒中(包括缺血性和出血性)、心梗 100.2015.002.020
1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.
幽门螺旋杆 菌(Hp)
数目庞大的 中国Hp阳 性人群
100.2015.002.008
1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1. 2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779–786. 3.中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗.2010;15(5):265-10.
100.2015.002.023
1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339
CAPRIE研究:对合并糖尿病患者,氯吡格雷较 阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险
所有CAPRIE患者 合并糖尿病的患者 需要胰岛素治疗的患者
0% 2% 终点事件相对风险降低比例 4% 6% 8% 10% 12% 14%
7.9%
12.5%
16.7%
16%
18%
P=0.042
*终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院
100.2015.002.021
1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450
氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致 出血机制及风险不同
阿司匹林 阿司匹林出血机制 • 阿司匹林因为抑制前列腺素合成而破坏胃粘膜和氢离子梯 度,导致胃部出血 • 阿司匹林对COX的抑制非特异性,尤其是高剂量,会增加 对COX-2的抑制,部分COX-2抑制剂已被证实与心血管风 险相关,阿司匹林较弱的COX-2抑制在长期服用的前提下
2009年ATT Meta分析,纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。
100.2015.002.010
1.Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860
2009年ATT Meta分析: 阿司匹林显著增加出血性卒中的发生风险
可能被放大
• 阿司匹林因为COX-1和COX-2两种关键酶的基因多态性, 更易导致药物过度敏感 氯吡格雷 氯吡格雷可能的出血机制 • 氯吡格雷的使用改变胞外ATP/UTP浓度,导致白血球上的 嘌呤/嘧啶受体活化,增加类花生酸的合成,后者是血管损 伤的重要因素 • 氯吡格雷因为P2Y12受体的基因多态性,可能导致药物过 度敏感
阿司匹林n=9586 氯吡格雷n=9599 RRR:8.7%,P=0.043
复合终点包括:缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡 前瞻性、随机、双盲研究,共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者,随机接受氯吡格雷 75mg/d或阿司匹林325mg/d
100.2015.002.016
1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339
3.0% 不良事件发生率 2.5% P<0.05 2.66%
氯吡格雷 阿司匹林
2.0%
1.5% 1.0% 0.5% 0.0%
1.99%
P<0.05 0.49% 0.71%
胃肠道出血事件 总发生率
重度胃肠道出血事件 发生率
前瞻性、随机、双盲研究,共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者,随机接受氯吡格雷 75mg/d或阿司匹林325mg/d
- 方法:
- 双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的384个中心)
- 人群:
- 19 185位患者 (已排除阿司匹林不耐受患者): • 缺血性卒中, < 6个月 • 心肌梗死 (MI), < 35 天 • 外周动脉病 随访1-3 年 (平均1.9年)
脑血管病
24.7% 7.4%
冠心病
29.9%
2009年ATT Meta分析,纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究。
100.2015.002.011
1.Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860
学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及 安全性更优的药物
14%
16%
100.2015.002.006
13% 14%
1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199
ATC荟萃分析:增加阿司匹林剂量 不能减少血管事件发生率
2002年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析,共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000 例患者,不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。
100.2015.002.018
1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532
14.9%
12.0%
P=0.039
P=0.045
2014最新研究:氯吡格雷较阿司匹林 显著降低缺血性卒中复发风险
回顾性队列研究,纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的 阿司匹林治疗,后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。 100.2015.002.019
HAEST研究 WARSS研究 ATC研究 WASID研究
ATC研究 WARCEF研究
100.2015.002.004
1.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327
荟萃分析显示: 阿司匹林预防缺血事件疗效有限
10项研究的荟萃分析 • 阿司匹林仅预防13%的血管事 件,对缺血性脑血管疾病仅有中 等保护作用
ASOP研究:氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者 5年无复合血管事件生存率和5年总生存率
复合心血管事件:卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周 动脉粥样硬化血管病变、猝死
雅典5年回顾性研究,纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者,氯吡格雷组平均 剂量为75mg/d,平均治疗随访39个月,阿司匹林组的平均剂量104mg/d,平均治疗随访41个月,最长达5年
CAPRIE研究:对伴缺血性卒中史患者,氯吡格雷 较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险
缺血性卒中/心梗
/缺血再住院
缺血性卒中/心梗
/血管死亡
0%
终点事件相对风险降低比例 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡
来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究,纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均随访 1.6年,其中12.8%的患者坚持用药达3年。
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