体内代谢及构效关系β受体阻滞剂adrenergicblockingagents

CCHH33
O H3C
O
N
H
H OH
CCHH33
HO O
OH
O
N
H OH H
CCHH33
O H3C
O
N
H OH H
CCHH33
O H3C
O
O
OH
H OH
排泄】 主要以代谢物形式经肾脏排出体外
b-受体阻断剂的构效关系
1、基本结构
芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致
CH3
O
N H
CH3
主要内容
Circulatory System Agents
• 第一节 β受体阻滞剂 adrenergic blocking agents
• 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blocker
• 第三节 钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potasium Channels Blockers
美托洛尔 Metoprolol
2、药理作用
药理作用： 选择性β1受体拮抗剂 兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌
应用：
用于冠心病、心绞痛、心肌梗死后的维持治疗 或
O
N CH(CH3)2
合并血压病、其他原因或甲亢引起的心律失常。
H
OH
O CH3
美托洛尔 Metoprolol
3、理化性质
性状与溶解性： 白色无臭结晶性粉末 药用消旋体 极易溶于水，易溶于乙醇、三氯甲烷， 微溶于丙酮和乙腈 10%水溶液的pH 6.2-6.5
稳定性：对热稳定，对光、酸不稳定 酸碱性：酸性溶液中，侧链氧化分解 鉴别反应：水溶液与硅钨酸试液反应呈淡 红色沉淀
游离碱的亲脂性较强（lgP=20.4）， 易产生中枢效应
普萘洛尔 propranolol
4、体内代谢
【吸收】 口服，胃肠易吸收， 生物利用度低，30%
【分布】 分布于各组织，可通过胎盘 【代谢】 肝脏代谢，
1－异丙氨基
3
O
2
1 NH
H OH
. HCl
3－（1－萘氧基)
S构型 （左旋体）
药用外消旋体，分子中含有一个手性碳， S-构型左旋体为优映体（ER40） 。
普萘洛尔 propranolol
2、药理作用
药理作用： 对β1和β2受体均有阻断作用 可使心率减慢，心肌收缩力减弱，新输出量减 少，心肌耗氧量下降，降低心肌自律性，使血 压下降。
应用： 用于心绞痛、心律失常（房性及室性早搏，窦 性心动过速） 、高血压等的治疗 支气管哮喘者忌用
普萘洛尔 propranolol
3、理化性质
CH3
O
N H
CH3
OH
性状与溶解性： 对β1和β2受体均有阻断作用 可使心率减慢，心肌收缩力减弱，新输出量减 少，心肌耗氧量下降，降低心肌自律性，使血 压下降。
O
N CH(CH3)2
良好的稳定性：
H
OH
固体稳定
师问储藏 50℃ 储藏3个月 无物理化学变化
O CH3
水溶液稳定
美托洛尔 Metoprolol
4、体内代谢
【吸收】 口服吸收完全, 半衰期3～7h
【分布】 分布于各组织，可通过胎盘
【代谢】 肝脏代谢，代谢途径:
脱甲基 去氨基 氧化
HO
O
N
H OH H
代谢生产→ α-萘酚 → 与葡萄糖醛酸结合 侧链→氧化:α-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化)
OH
O
N
H
OH
O
O
OH
OH
【排泄】 葡萄醛酸结合物 经肾排泄
选择性β1受体阻滞剂
H
H3C
N
O
普拉洛尔
H
H3C
N
O
醋丁洛尔
O
N
H
OH
O
CH3 CH3
CH3
O HO
N
CH3
H
CH3
4-取代苯氧丙醇胺 类化合物
• 4位取代基含烷氧基醚结构，具有较高的β1-受体选择性
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用
• 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性β1受体阻滞 剂
酒石酸美托洛尔 Metoprolol tartrate
1、结构特点
化学名：1-[4-（2-甲氧乙基）苯氧基]-3-（1-甲基乙基 胺基）-2-丙醇 L-（+）-酒石酸盐 又名：倍他乐克
b-受体阻滞剂的类型
是一类治疗心血管疾病的药物 能对抗兴奋心脏的作用 具有降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量等作用。 用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。
药物类型
非选择性β受体阻滞剂
选择性β1受体阻滞剂 非典型的β受体阻滞剂
作用特点
代表药物
同一剂量对β 1和β 2-受体产 普萘洛尔 纳多洛尔
OH
OH H N CH3 CH3
Fra Baidu bibliotek重叠
O OH
CH3
N H CH3
b-受体阻断剂的构效关系
用 代用 代S，，S，作C，用作HC降2用H或低降2N或C低NHC3取H3取
可以是苯、萘、杂环、稠环
和可脂以肪是性苯不、饱萘和、杂环杂等环，、可稠环 有和甲脂基肪、性氯不、饱甲用和氧S基杂，、环C硝等H2基，或可NCH3取 等有取甲代基基、，氯2,4、-代或甲2，氧,3作,基6用-、同降时硝低基 取等代取时代活基性，最2佳,4-或2,3,6-同时 取代时活性最佳
生相似幅度的拮抗作用
吲哚洛尔 艾多洛尔
对α、β都有阻滞作用
普拉洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 拉贝洛尔 卡维地洛
非选择性β受体阻滞剂
对β1、β2-受体无选择性，能同时阻断β1、β2-受体 在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ）， 因同时阻断β2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。
学习要求：
各节药物的主要类型
普萘洛尔、硝苯地平、卡托 普利、氯沙坦、地高辛、洛 伐他汀的结构特点、理化性 质、药理作用、体内代谢及 构效关系。
第一节 β受体阻滞剂 adrenergic blocking agents β-受体的分布
• 主要分布： – β1- 受体 心脏 – β2 受体 血管和支气管平滑肌
• 芳氧基丙醇胺类基本结构 在苯乙醇胺的芳环和β-C原子之间插入次甲氧基-OCH2-， 得到芳氧基丙醇胺结构
OH
H
O
N
R
非选择性β受体阻滞剂
• 第一个应用临床的药物为 普萘洛尔 propranolol
CH3
O
N H
CH3
OH
OH
Cl
N
Cl DCI
O
N
OH
盐酸普萘洛尔
1、结构特点
芳氧丙醇胺结构
2－丙醇
• 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists
• 第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs • 第六节 强心药 Cardiac Agents • 第七节 调血脂药 Lipid Regulators • 第八节 抗血栓药 Antithrombotic Drugs • 第九节 其他药物 Miscellaneous Agents