(整理)巴布剂的研究进展

综述巴布剂的研究进展
摘要：巴布剂是适用于水溶性药物的外用制剂，与其他外用制剂相比具有不可替代的优势。

本文综述了近几年来中药巴布剂的研究情况，分别从巴布剂的基质研究、工艺研究和临床应用等方面进行分析。

以及对巴布剂在治疗痛风方面的研究前景作出阐述。

关键词：巴布剂；基质研究；工艺研究；临床研究；痛风
1.巴布剂简介
巴布剂系指药材提取物、药材或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[1]。

“巴布”是日语的译音[2]。

巴布剂是在泥罨剂的基础上发展起来的，巴布剂与泥罨剂共有一个拉丁学名—Cataplasma [3]。

巴布剂为三层,，即保护层：贴剂表面一层聚酯保护膜，使用前揭去；储药层：一层含水分子和药物的水溶性高分子框架结构；支持层：一层容许空气流通的无纺布，非常接近动物人的皮肤含水状况。

在这样的环境下，小分子药物可以在其中沿着浓度梯度自由移动,，由此造成膏体内药物最大限度地渗透人皮肤进入局部组织。

由于巴布剂采用水溶性高分子化合物或亲水性物质作为基质，故使其与皮肤有较好的相容性、亲和性。

使用过程中，皮肤无刺激性及致敏性，无疼痛感，使用舒适。

其以无纺布为支持层，故透气性、耐汗性好，且可反复揭贴，不影响疗效。

此外巴布剂载药量较大，起效迅速，最重要的是，巴布剂可长时间连续给药，从而维持必要水平的血药浓度，更有利于发挥药物的作用。

综上所述, 与传统的橡皮膏、软膏、黑膏药等外用膏剂相比, 巴布剂具有无残留，不污染衣物；载药量较大，起效迅速；保湿性能好；透气性能良好；使用舒适；皮肤无刺激性及致敏性，无疼痛感，且可反复揭贴，不影响疗效等优点。

2.巴布剂的基质研究
2.1基质的选择原则
巴布剂的基质需具备以下条件:(1) 对主药稳定性无影响, 无副作用； (2) 有适当弹性和粘性；(3) 对皮肤无刺激和过敏反应；(4) 不在皮肤上残存，能保持膏体的形状；(5)不因汗水作用而软化，在一定时间内有稳定性和保湿性。

《中国药典》2005版一部通则附录Ⅰ所载 , 巴布剂基质常用的辅料有聚丙烯酸
钠、羟甲基纤维素钠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、甘油等。

2.2基质的组成基质一般由黏着剂、保湿剂、填充剂、透皮促进剂等组成[4]。

2.2.1黏着剂：由天然、半合成和合成高分子材料大类组成。

天然高分子聚合物: 常用的有明胶、阿拉伯胶西、黄芪胶、白及胶、海藻酸盐、琼脂桃胶、淀粉等。

对于明胶来说，具有强的起泡性，良好的成膜性，但是其凝固力较琼脂弱。

明胶的黏性特别容易受温度的影响，在巴布剂基质中比例不宜太大，以免出现烂膏现象。

西黄芪胶、桃胶可以显著提高成型前基质的稠度，能改善巴布剂对人体皮肤的黏着力。

(合成的和半合成的高分子聚合物: 常用的有羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆等[5]。

)
2.2.2填充剂：无机填充剂是巴布剂成型的关键。

主要的填充基质有：高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛。

常用量约为5%[6]。

2.2.3保湿剂:常用的有聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇甘油等。

保湿剂可延缓巴布剂失水，促进皮肤水合作用，有利于药物透皮吸收。

此外保湿剂还有一定的溶解药物及溶解或分散高分子材料的作用。

保湿剂常用量30%—50%[7]。

此外还有报道用羊毛脂、凡士林、液体石蜡等保湿剂在应用中也经常多种配合使用，如山梨醇作为保湿剂时可以依据基质的软化程度调整用量，可与甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇等配合使用，一般用量为10%―20%（g/g)。

2.2.4透皮促进剂对于吸收后起全身作用的巴布剂，透皮促进剂是不可缺少的组成成分，起到举足轻重的作用。

药物释放与经皮渗透速率是外用贴膏制剂评价的主要指标，文献报道皮肤角质层是多种中药成分透皮吸收的主要障碍［8］，选择适宜的 PE 来提高巴布膏剂的透皮性能和疗效具有重要意义。

综合文献报道，中药巴布膏剂中常用合成、中药以及复合 PE 3 种类型。

合成 PE 氮酮是巴布膏剂中最常用的高效无毒促透剂，适用于有效成分较多而复杂的中药制剂；中药 PE 的研究起步较早，1989年 Williams 等发现植物油具有良好促透作用。

其后，使用植物挥发油作为贴膏促透剂的研究日益引起人们的重视。

马玲玲等［9］考察发现2%的桉叶油使散结止痛巴布膏中次乌头碱的促透速率增加了12.33倍，比氮酮高3倍左右；复合PE在外用贴剂中单独使用氮酮增
加药物透皮量的同时存在严重时滞现象，对于中药透皮贴剂而言，选用混合促透剂的效果往往优于单独使用其中一种。

2.2.5其他附加剂巴布剂的含水量通常可达到40%-60%[10]因此基质中需添加适量的抑菌剂；为了达到使药物均匀分散与混合的目的，可以向基质中添加适量的表面活性剂；为了使巴布剂的柔软性和耐寒性进一步增强，可向基质中添加适量的精制油、蓖麻油等辅料。

2.3基质的处方设计作为中药巴布剂研制的第一步，基质的处方设计是极为关键的。

基质处方设计得是否科学、合理，将直接关系到巴布剂性能的优劣。

例如，韩冬等［11］的研究，通过影响因素以及多元线性回归分析，得出结论，基质处方中各种组分对于剥离强度的作用由大到小顺序为: 枸橼酸、卡波姆U10、丙二醇、聚丙烯酸钠7s；各组分对于黏着力的作用由大到小顺序为: 甘油、枸橼酸、高岭土、卡波姆U10。

因此，要想设计出优良的基质配方，要求科学严谨地将各种作用因素考虑在内，以达到巴布剂的效果最佳。

从近几年的文献报道看，一般的机制配方都包含6—10种左右的辅料，有的超过10种。

涵盖了多种功能，包括黏性剂、骨架材料、保湿剂填、充剂、交联剂、透皮促进剂、抑菌剂、湿润剂，有的处方还有PH值调节剂、表面活性剂、清凉剂等。

处方组成不要追求大而全，只要满足制剂要求就好
2.4基质配方配比基质配方研究既是巴布剂研究的基础，也是巴布剂研究的核心内容，当然，前提是要有优质的原料，只有配方合理，才能发挥原料的优势，配方不当，则制备不出好的基质膏体。

巴布剂基质是由黏性剂、保湿剂、骨架材料、交联剂等物质组成，各成分性质不同，在基质中的作用不同，决定了加入量的差异。

因此，各种物质的合理配伍和配比，是制成优良基质的关键。

从近几年文献报道看，基质配方研究主要围绕着黏性剂、骨架材料、保湿剂的配比展开，也有对填充剂和交联剂的选择研究。

需要引起注意的是: 基质配方研究要恰当选择评价指标和实验方法，从外在的物理性状到内在的对药物释放特性综合评价，所选择的配方配比才能科学合理。

目前多采用正交实验设计或均匀设计法，以膏体的黏着性能作为评价指标，进行基质配方配比的筛选，用体外透皮实验来筛选合适的透皮吸收促进剂，并揭示其透皮特性［12］
2.5影响巴布剂基质的因素
2.5.1中药提取物性质的影响当中药的提取物中存在游离离子的时候，在基质混合物中游离离子会进入聚合物的结构中，进而起到交联剂的作用，对巴布剂的黏性产生影响，使巴布剂的制备难度增加。

因此，如果在中药提取物中存在游离离子，就需适量减少交联剂的用量，同时需注意基质交联的时间调整为2-3天。

2.5.2中药酸碱度的影响基质需要有适宜的PH。

否则对巴布剂的制备产生很大的影响。

中药提取物中经常含有醌类化合物等酸性成分,生物碱等碱性成分，这些物质导致中药提取物有一定的PH。

基质与药物混合，药物的PH就将会影响到基质的PH,进而影响到巴布剂的黏结性能。

2.5.3交联调节剂种类及PH的影响常用的交联调节剂主要是有机酸，例如，乳酸、柠檬酸等。

当高分子聚合物骨架中的官能团与交联剂在中间形成桥式结构时，会发生渐变的固化反应，这是巴布剂制备所需要的条件。

但是，如果高分子聚合物骨架中的官能团与交联剂直接发生固化反应，所形成的固体对于制备巴布剂没有任何利用价值。

所以在交联调节剂不同有机酸的不同PH条件下，交联剂的溶解度以及形成中间体有机酸盐的速度，这两方面是交联反应及固化速度的关键。

2.5.4搅拌时间、搅拌温度、搅拌速度的影响搅拌速度过快、时间太长，一方面会带进大量气泡，另一方面，长时间搅拌，由于持续的剪切力会破坏膏体形成的氢键而使黏度降低。

搅拌速度太慢，又会导致膏体不容易混合均匀。

一般搅拌时间为20-40min。

需根据药料量决定。

一般搅拌温度以不超过50℃最佳。

3巴布剂的工艺研究
在巴布剂的工艺研究中，主要分为基质成型工艺的研究、制剂成型工艺的研究、涂布工艺的选择和工艺流程的选择[13]。

3.1基质的成型工艺
影响基质优劣的因素除料本身和配方、配比的影响外，制备工艺亦是主要影响因素之一，它包括各种原料间的组合，组分间的添加顺序，各种成分的添加方式，机械强度的影响以及膏体炼和温度、时间的影响等。

3.2制剂的成型工艺中药用于临床多以复方的形式 ,中药外用贴膏剂又以大复方居多 ,药味多、成分复杂,提取方法各异。

中药浸膏、中药中挥发性成分等对成型的影响十分重要。

因此, 基质成型后，制剂的成型也不容忽视。

影响中
药巴布剂制剂成型工艺因素包括 :①中药粉末或提取物与基质的添加顺序。

②基质与药物合理的比例关系。

③不同药物成分的成胶条件。

④中药提取物的性状等等。

3.3工艺条件对膏体流变学特性的影响巴布剂基质组成中, 有多种高分子物质, 它们在水中溶胀、溶解形成高黏度凝胶, 稳态下呈半固体状态, 但在膏体制备过程中, 需以搅拌炼和方式施以外力, 以使膏体变形、流动达到各组分均匀分布, 这就涉及到所使用的机械能及力学性质对流变性的影响。

在搅拌炼和过程中, 搅拌时间、温度、速度都是影响基质膏体黏弹性的因素, 而膏体的黏弹性恰是巴布剂的重要物理特性。

合理的制备工艺应该对制剂的黏弹性不产生影响。

3.4涂布工艺的研究目前能够用于巴布剂生产所用设备，国内尚无定型产品，因而影响了该品种的产业化。

巴布剂生产设备的不规范，且质量的良莠不齐，使得大部分产品都局限于研究阶段或者小规模的手工涂布等。

因此，巴布剂的大型生产设备的缺乏已经成为导致巴布剂研究与生产不平衡的一个主要原因。

由于巴布剂膏体涂布可以采用压延涂布法，因此可以尝试通过改造现有的橡皮膏的生产设备，将其用于巴布膏的涂布。

同时，制药企业可以与机械制造企业联手，根据中药巴布剂的膏体特点进行设备制造。

通过研制生产符合GMP要求的巴布剂生产设备，包括搅拌设备、研磨设备、涂布设备和切割设备，逐渐促使中药巴布剂走向规范化、产业化。

马涌等[14]研究了一种直接涂胶法巴布剂专用复合涂胶机，这种涂胶机包括切刀、滚刀、塑料膜轴、无纺布轴、组合片材输送滚轮、涂胶料斗，在涂胶料斗下方设置无纺布输送滚轮，水基凝胶由涂布料斗直接涂覆在无纺布上。

该设备可将胶体通过涂胶料斗直接涂在无纺布上，胶体厚度由涂胶料斗与无纺布之间的距离控制，不需要整型滚轮控制，从而简化了涂胶机制造工艺，降低了成本。

3.5制备工艺流程巴布剂至今尚无统一的制法，但工艺流程大致相近，巴布剂的制备工艺与贴剂类似: 按基质配方先配制基质，然后将中药提取物或有效成分溶解或均匀分散在配制好的基质中，涂在衬布上，再覆盖防黏层，有的可先涂在防黏层上，再覆盖衬布，裁切包、装既得产品。

即：基质原料→粉碎过筛→混合→加温软化→加主药混合→药膏→加温软化涂布于背衬→加衬垫裁切→包装→成品［15］。

4.巴布剂的临床研究
鉴于中药经皮给药系统独特的用药优势，一些普通病症可用经皮给药系统得到治疗，而对于一些特殊类型的疾患人群，根据其不同特点，在使用中药经皮给药系统给药时会起到更独特的疗效。

Xing F等［16］通过98例临床观察发现，小张贴治疗肝腹水效果快速及时，温和舒适，能显著降低患者体质量和腹围，增加尿量和改善愈后症状，局部刺激性小，无过敏反应；李胜利［17］通过120例临床疗效观察发现，奇正消痛贴在治疗骨性关节炎时，显效 68 例，有效 52 例，除皮肤轻度水泡外无其他不良反应，其活血化瘀，消肿止痛功效明显，使用安全可靠，毒副作用较小；陈海云等［18］选择100 例急性踝关节扭伤患者，对消肿止痛巴布膏剂与冰敷进行了对照性研究，提示巴布剂组前期在改善踝关节功能活动度(ROM)，消除肿胀效果以及缓解疼痛方面均优于冰敷组，整体 Kofed评分优良率2组均为100%，但改良的巴布膏能明显加快功能恢复，减少皮肤刺激性，安全有效。

4.1巴布剂对治疗痛风的研究前景
痛风（gout)是嘌呤类物质代谢紊乱，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢疾病。

临床上表现为高尿酸血症（hyperuricemia)、痛风性急性关节炎、痛风石沉淀、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石，痛风性关节炎为该综合征的首发表现。

目前，我国抑制尿酸生成的药物只有别嘌呤醇一种。

别嘌呤醇作为黄嘌呤氧化酶（XOD）的抑制剂，可阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，从而减少尿酸生成。

痛风是由尿酸形成增多或者排泄减少造成的。

临床上除了使用抑制尿酸形成的药物外，还有许多促进尿酸排泄的药物，主要有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。

这类药物可抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄而达到降低血尿酸的目的。

缓解痛风症状的主要治疗药物有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等。

采取早起足量使用，见效后逐渐减停的的原则服药，在临床上取得了显著的疗效。

目前，西医在痛风间歇性、慢性期的治疗是降低血尿酸，减少痛风石、痛风性肾病、关节损害等并发症。

主要用别嘌呤醇等药，但需长期服用，一旦停用便容易
复发，药物毒副反应大，除出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应外，可出现发热、过敏性皮疹，剥脱性皮炎，严重者引起骨髓抑制而致白细胞减少、肝功能损害。

因此，患者耐受性差，使临床应用受到一定限制。

中医药在治疗痛风方面，具有独特的优势和确切的疗效。

根据痛风的特点，遵循中医对痛风“痰湿浊毒内阻血脉、四肢以致脉络不通，不通则痛”的认识，如能设计出一种痛风巴布剂，将大大减低痛风患者的病痛，降低患者的治疗成本。

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