小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib

小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib

目前认为，肿瘤发生的特征在于调节细胞生长、分化、功能和凋亡的正常细胞信号通路发生了异常改变。其中，蛋白质的降解起着非常重要的作用。这一过程包括溶酶体途径和蛋白酶体途径。溶酶体属于细胞器，参与胞外和跨膜蛋白的降解过程；蛋白酶体参与胞内蛋白的降解过程医学教育网搜集整理。真核细胞26S蛋白酶体是分子量达2.4 Mda的ATP依赖性蛋白裂解复合体。它由20S催化核心和分别位于两端的19S调节亚单位组成。尽管泛素化过程并不是所有蛋白的降解方式，蛋白酶体可识别并降解被带有泛素化标记的蛋白，其中包括细胞周期和细胞凋亡调节蛋白，例如细胞周期素、Caspases、Bcl-2和NF-κB。与正常细胞相比较，恶性肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂更为敏感。其部分机理在于肿瘤的发生与细胞周期和凋亡检查点突变的逆转与旁路重建有关；另外，恶性肿瘤细胞也更依赖于蛋白酶体体系去除异常蛋白以及依赖NF-κB通路的激活而维持肿瘤细胞的耐药性和放疗抵抗性。蛋白酶体抑制剂不但可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，还对标准化学治疗和放射治疗具有增敏作用以及可逆转肿瘤细胞的抗药性。Bortezomib是一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，对细胞一系列信号转导通路产生影响，最终诱导肿瘤细胞死亡。一项多中心Ⅱ期开放性临床研究显示，在202例复发性和顽固性多发性骨髓瘤患者中，其中92%的患者先前至少接受过3种药物治疗，并且先前治疗对91%的患者无效。共193例患者可评价临床疗效。结果示有效率（CR+PR+MR）为35%，中位总生存期为16个月，中位缓解时间为12个月[44]。基于该项研究，2003年5月，美国FDA批准千年制药公司Bortezomib注射剂（Velcade）上市，用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤。它是美国近十年来第一个被批准用于多发性骨髓瘤的药物，同时也是第一个蛋白酶体抑制剂药物。ASCO 2004报告的一项多中心III期随机对照临床研究显示，Bortezomib治疗多发性骨髓瘤患者可延缓肿瘤进展、改善生存，而且毒副作用轻于地塞米松，已成为复发性多发性骨髓瘤的标准治疗。

蛋白酶体抑制剂Bortezomib在治疗恶性淋巴瘤方面，多名学者在2003年ASH会议上报告了蛋白酶体抑制剂Bortezomib单药治疗单药治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究、单药治疗套细胞淋巴瘤的II期临床研究、联合EPOCH方案治疗非霍奇金淋巴瘤的II期临床研究和联合Doxil （脂质体阿霉素）的I期临床研究。在2004年ASCO会议上，纪念Sloan Kettering 癌症中心Connor等报告了蛋白酶体抑制剂Bortezomib治疗复发性或难治性惰性淋巴瘤的临床研究[45-46]。在25例患者包括了3例小淋巴细胞性淋巴瘤、9例滤泡性淋巴瘤、11例套细胞淋巴瘤和2例边缘区淋巴瘤。其中24例先前接受过以下化学治疗：60%的患者接受过CHOP +/- R方案治疗；20%的患者接受过CVP +/- R方案治疗；15%的患者接受过以嘌呤类药物为基础的化学治疗；12%的患者接受过外周血干细胞支持下的大剂量化学治疗；还有8% 的患者接受过放射免疫治疗。Bortezomib的用法是1.5 mg/m2，每周两次，连用两周，每三周重复。除一例出现III度感觉和运动神经毒性外，其他患者均未出现III度或IV度的毒性。结果小淋巴细胞性淋巴瘤患者均在第二或第四个疗程后达到肿瘤稳定。在9例可评价疗效的滤泡性淋巴瘤患者中，6例均达到肿瘤缓解，其中1例达到持续完全缓解。2例边缘区淋巴瘤患者在治疗2疗程后达到部分缓解。在10例可评价疗效的套细胞淋巴瘤患者中，5例达到部分缓解。提示蛋白酶体抑制剂Bortezomib对惰性淋巴瘤的某些亚型具有肯定的疗效。另外，目前正在开展蛋白酶体抑制剂Bortezomib单药治疗霍奇金淋巴瘤以及联合Bcl-2反义寡核苷酸G3139治疗恶性淋巴瘤的I/II期临床研究