套细胞淋巴瘤的诊疗进展

Nodal vs non-nodal leukemic MCL
Orchard et al, Blood 2003
SOX11表达
112 iMCL患者 •Non-nodal •Hypermutated IGVH •No genomic complexity •SOX11 neg
Fernàndez et al., Cancer Res. 2010
Hartmann et al. JCO 2008
P53表达可预测MCL OS和EFS
• 112位MCL患者经过intensively治疗
Nordström et al., BJH 2014
PET: 高SUV 可能和blastoid variant 相关
Brepoels et al., Leuk Lymphoma 2008
MCL 惰性 vs 侵袭性 Weill-Cornell数据
• 97 MCL，1997－2007年 – 66 立即治疗 – 31 观察等待(中位至治疗时间12月(4-128) ) • 推迟治疗不影响患者结局 • 但观察组中有MIPI高危患者，治疗组中也有MIPI低危患者
从诊断开始OS 从治疗开始OS
Curr Hematol Malig Rep (2016) 11:234–240
特殊病理类型
原位MCL
•病理为病变局限于淋巴滤泡套区内层，不改变淋巴 结结构。 •细胞表达Cyclin D1 •IGHV高突变 •无需治疗
两种情况清晰提示惰性疾病特点
In situ MCL，无意中发现，通常显示较低的肿瘤 负荷，缺乏淋巴增生性疾病相关症状；提示在患者 个体水平上是惰性，无进展或进展缓慢；没有证据 显示可以治愈；对这样的患者推荐观察等待。
Leukemia & Lymphoma, April 2014; 55(4): 761–767
• 非Nodal MCL，表现为独立的淋巴瘤细胞增多，无 症状或血细胞减少(signaling minimal骨髓累及和缺 乏有临床意义的脾肿大)，通常也呈现惰性疾病过 程，可以给予观察等待；核型的检测确认无 t(11;14)(q13;q32)或IGHV突变之外的其他突变异常 支持观察等待的策略。
套细胞淋巴瘤的诊治进展
安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 顾康生
专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。
MCL概述
侵袭性B细胞非霍奇金淋巴 瘤(NHL)的一个亚型1
B细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型5
其他
侵袭性淋巴瘤
发病率低 •占NHL的6%，而NHL占全 部癌症的2.7%2 •欧美发病率: 0.45-0.55/10 万人年3
Leukemia & Lymphoma, April 2014; 55(4): 761–767
• 有大包块，脾大，器官压迫，肾脏浸润或胸腹水 的患者通常需要立即治疗，且不用考虑生物学特 性。 • 胃肠道累及比较普遍，但不是开始立即治疗的依 据，除非患者同时有急性肠梗阻/穿孔或出血情况。
• 单纯骨髓累及也不是需要治疗的依据，但患者伴 有严重贫血，血小板减少或中性粒细胞减少需要 立即治疗。 • LDH升高或β2微球蛋白升高的患者最好同时考虑 其他疾病相关特征。 • 取决于患者年龄，惰性MCL患者的MIPI分数可从 低危到高危，尽管低危比较常见。
MIPI
• 德国低级别淋巴瘤组, 欧洲MCL网 • 1996 to 2004 • advanced stage MCL: n=455
预后因 素 年龄 ECOG LDH 对照 年长1岁 RR 1.04 P <0.001
2-4 vs 02.01 0.009 1 ×age (years)] MIPI score=[0.03535 3.92 10倍(if ECOG>1) +0.6978 0.006 2.56 <0.001 ×log10(LDH/ULN)] WBC计 + [1.367 10倍 数 +[0.9393×log10(WBC count)]
一致性指数：预测的生存与观察到的生存相一致的概率
队列 N=508
MIPI 0.671
MIPI-b 0.691
MIPI-c 0.707
Hoster E. 2015 ICML abstract 058
5基因模型预测OS
73位MCL患者中33个基因研究结果
5 基因 •RAN •MYC •TNFRSF 10B •POLE 2 •SLC 29 A2 问题: 需要Fresh冰冻样本且高费用
小结
• SOX11是研究热点，临床预测价值不确定，但近期 已把它不表达或低表达作为惰性 MCL 诊断标志。 • IGHV突变检测仍然是一个潜在的非常有吸引力的 预后预测因素；对支持有结节病变但临床非进展 性的MCL患者给予观察等待治疗方式的选择有帮 助。
小结
• 通过核型评估或芯片为基础的基因组技术鉴定的 遗传学复杂性通常预示较差的预后；通过比较基 因组杂交发现的三个或更多的异常与较差的预后 相关，特别是染色体3q27-qter获得，9q21-q32缺 失。 • TP53突变或缺失状态尽管不经常检测，但仍然是 一个不良预后因素。
IGHV突变, SOX11阴性, 非Nodal：indolent MCL
• • M-MCL指IGHV一 致性 ≤97％ U-MCL指IGHV 一 致性>97％
Navarro et al., Cancer Res. 2
惰性MCL
常见临床特征：
– 白血病特征，非Nodal，无或局限性淋巴结肿大 – 非Blastoid形态 – 正常LDH – 简单核型 – 较低的Ki-67增殖指数 – SOX11阴性 – IGHV 一致性≤97％
Martin P et al. JCO 2009
MCL 惰性 vs 侵袭性 Plymouth和Nordic数据
• • Plymouth数据：52 MCL，33 立即治疗，16 观察等待(中位至治疗时间1年) Nordic数据: 1389 MCL, 1317 立即治疗，43 立即放疗，29位观察等待
R-CBiblioteka BaiduOP
< 10, median: NR ≥ 10, median: NR ≥ 30, median: 52
MIPI-b
MIPIb score = [0.03535×age (years)] +0.6978 (if ECOG>1) + [1.367×log10(LDH/ULN)] +[0.9393×log10(WBC count)] + 0.02142 × Ki-67 (%)
CHOP
< 10, median: 112 ≥ 10, median: 59 ≥ 30, median: 35 1.0 0.8 Probability of OS 0.6 0.4 0.2 P = .120 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Mos
Bertoni F, et al. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39:1747-1753. Determann O, et al. Blood. 2008;111:2385-2387
WM
MCL
MZL FL CLL/SLL
Burkitt‘s
复杂多变 •兼具惰性与高度侵袭性特 征 •不断复发4
1.Caballero D, et al.Ann Hematol. 2013 Sep;92(9):1151-79. 2.GLOBOCAN 2012 (IARC) Section of Cancer Surveillance 3.Smedby KE, et al. Semin Cancer Biol. 2011 Nov;21(5):293-8. 4.Shah BD, et al. Cancer Control. 2012 Jul;19(3):227-35. 5.Mato AR, et al. Oncologist. 2012;17(5):694-707.
1.0 0.8 Probability of OS 0.6 0.4 0.2 0 0 不含利妥昔单抗
HR: 0.66 (95% CI: 0.51-0.85; P = .001)
利妥昔单抗
1000
2000 3000 Days
4000
5000
Abrahamsson A, et al. Blood. 2014;124:1288-1295.
危险度分层
MIPI
<5.7 低危 ≥5.7, <6.2 中危 ≥6.2 高危 Hoster E, et al. Blood. 2008;111:585-565.
简化MIPI
• 年龄低于60岁的年轻患者，活动状态良好并具有正常 LDH及WBC计数，一般为低危
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:585-565 Determann O, et al. Blood. 2008;11:2385-2387
Plymouth 数据
Nordic 数据
Eve H E et al. JCO 2009 Abrahamsson et al. Blood 2014
MCL初始治疗
Cheah CY, et al. J Clin Oncol. 2016;34:1256-1269
利妥昔单抗初始治疗提高MCL患者OS
•Nordic淋巴瘤组观察性研究 (Swedish and Danish Lymphoma Registries) •2000 to 2011 •N = 1151 –利妥昔单抗治疗组(n = 766) vs 无利妥昔单抗组(n = 385)
Ki67 指数在MCL中的预后意义明确
• • •
1.0 0.8 Probability of OS 0.6 0.4 0.2 P = .0002 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Mos 0
Proliferation index measured by the percentage of Ki67-positive cells Performed on diagnostic tissue Strong prognostic relevance for OS
自体造血干细胞移植提高年轻患者PFS
• 1996 to 2004 • III-IV期MCL n=269 • 欧洲MCL网129个中心
Dreyling M, et al. Blood. 2005;105:2677-2684
R-CHOP/R-DHAP含大剂量Ara-C 预处理后ASCT：年轻患者OS获益
危险度分层 低危 中危 高危
MIPI <5.7 ≥5.7, <6.5 ≥6.5
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:585-565.
MIPI-c
Hoster E, et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 29
比较MIPI, MIPI-b, 和MIPI-c： MCL Younger/MCL Elderly
MCL疾病发生模型
Clin Invest 2012;122:3416–3412.
如何判断MCL中惰性患者
• • • • • 无法通过组织形态来判断 主要通过长时间观察 临床和基础研究 1. 临床与分子检测指标进行预后因素分析 2.特殊病理类型
临床与分子检测指标进行预后因素分析
• • • • • • • • MIPI Ki-67 基因指标 P53 PET 非结节型 SOX-11表达 IGHV突变
不同观点： SOX11阴性预后比阳性差
Nygren et al., Blood 2012
IGHV突变
小结
• Ki67在众多研究中显示良好的预后预测价值，但 各实验室Ki67检测的多样性，不推荐基于某一cutoff值来确定患者是否为惰性，可考虑和MIPI整合， 比如MIPI-C；但可用于判断肿瘤增殖性强弱。 • 尽管MIPI评分低危组与MCL惰性行为相关，但没 有充分证据予以证明。
MCL是否需要立即治疗相关因素
• 患者无症状，表现为缓慢进展，弥漫性淋巴结肿 大和正常的全血细胞计数；在这种情况下，仍然 没有特定的标准来鉴定患者是否可以推迟治疗， 不过可以考虑Groupe d ’ Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)和British National Lymphoma Investigation (BNLI) 是 否需要立即治疗的标准相关因素。