套细胞淋巴瘤2014NCCN指南解读
套细胞淋巴瘤
0 1 2 3
<50 50-59 60-69 >70
0-1 2-4 -
<0.67 0.67-0.99 1.00-1.49 >1.5
<6.7 6.700-9.999 10.000-14.999 >15.000
LR 0-3 IR 4-5 HR 6-11
+[1.367 *log10(LDH/ULN)]+[0.9393*log10(WBC count)].
LR <5.7 IR 5.7-6.2 HR≥6.2
BLOOD, 15 JANUARY 2008 VOLUME 111, NUMBER 2
预后 判断
套细胞淋巴瘤研究进展
sMIPI
points Age(years) ECOG LDH(ULN) WBC(109/L)
Ibrutinib
n engl j med 369;6 august 8, 2013
治疗 药物
套细胞淋巴瘤研究进展
Ibrutinib
Clin Cancer Res 2014;20:5365-5371.
治疗 药物
其他药物
Type compound 细胞周期抑制剂 Flavopiridol PD0332991 R-roscovitine(Selicilib) Styryl sulphones Oblimersen BCL2抑制剂 HSP inhibitor 17-AAG 细胞存活通路抑 Everolimus 制剂 BMS-345541 curcumin
套细胞淋巴瘤研究进展
status Phase II(R/R) Phase I/preclinical Preclinical Preclinical Preclinical Phase I Phase I/I
lugano 2014标准
lugano 2014标准
Lugano 2014标准是临床试验中淋巴瘤治疗缓解/进展评估的标准指南，由NCCN推荐。
该标准涉及原发性淋巴瘤的诊断、评估、分期、疗效和随访，其中分期描述还包括了临床评估标准，同时，在该标准中病理学也被应用于淋巴瘤的诊断。
Lugano 2014标准对淋巴瘤的评估包括淋巴结和结外部位，以及靶病变（淋巴结或肿块）的缩小程度和无结外病变的情况。
对于获取FDG-PET的时间点，FDG-PET评估优先级高于CT缓解。
对于仅获取CT的时间点，在之前的FDG-PET评估后，CT评估可能受到之前PET-CT 评估的影响。
该标准还特别强调了FDG-PET/CT在恶性淋巴瘤患者初始分期和疗效评估中的重要作用，指出FDG PET/CT用于FDG亲和淋巴瘤如HL和大部分DLBCL淋巴瘤的分期，CT用于非FDG亲和淋巴瘤的分期。
根据五分量表（5PS）进行亲FDG组织学缓解评估，骨髓活检不再适用于常规HL和大多数DLBC分期。
相关缓解应当使用FDG-PET成像进行评估。
总的来说，Lugano 2014标准提供了一套全面、明确的淋巴瘤治疗缓解/进展评估标准，有助于提高疗效评估的客观性和准确性，为恶性淋巴瘤患者选择更合适的治疗方法提供了依据。
套细胞淋巴瘤治疗现状及进展
套细胞淋巴瘤治疗现状及新进展中山大学肿瘤防治中心姜文奇Fisher RI . Ann Oncol . 1996;7(suppl 6):S 35-S 39.Armitage JO . Management of Mantle Cell Lymphoma . Oncology (Willston Park ). 1998.Romaguera JE , et al . Cancer . 2003;97:586-591.•占NHL 的3.0% -8.0%；•中老年人(中位＞60岁)，男∶女= 2-4∶1；•诊断时多为晚期：• 90%结外受累，常累及GI , BM , blood , • Spleen ,liver , CNS•兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点•预后差，常规化疗5年生存率＜30%套细胞淋巴瘤（MCL ）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤概 述MCL ：M antel C ELL L ymphoma /Most ChallengeLymphoma最具临床侵袭性、对目前治疗缓解期短、复发率高、中位生存期较短。
5-yr Overall Survival3Blood 1997 Jun 1;89(11):3909-18T -ALCL MALT FL Marginal zone , nodal Lymphoplasmacytoid SLL Burkitts DLBCMCL (27%)T -lymphoblastic PTCL30-49%>70%50-70%<30%1. Dreyling et al. Ann Oncol. 2014. 25(Suppl3): ii83–92.MCL 治疗挑战•MCL 具有侵袭性，病情进展迅速，治疗后复发率高，标准治疗难以治愈1•大部分患者在确诊时已到晚期1 •不存在金标准治疗方法1•较年轻的合适患者会给予强化治疗方案，但对大部分患者而言，这些方案并不适用1•已有治疗方法中极少有明显优越的方法。
大剂量地塞米松在血液系统疾病治疗中的应用
大剂量地塞米松在血液系统疾病治疗中的应用作者：魏莉，黄莺，陈勤奋来源：《上海医药》2013年第03期摘要地塞米松是一种长效糖皮质激素。
大剂量地塞米松即40 mg/d连用4 d单独或联合其他药物治疗多发性骨髓瘤、免疫性血小板减少症、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的疗效确切，近年来已逐渐被纳入相关治疗指南或专家共识中。
关键词大剂量地塞米松多发性骨髓瘤免疫性血小板减少症淋巴瘤急性淋巴细胞白血病中图分类号：R459.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）03-0017-05The application of high-dose dexamethasonein treatment of hematological system disordersWEI Li1， HUANG Ying1， CHEN Qinfen2*（1. Department of Nursing， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040，China；2. Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040，China）ABSTRACT Dexamethasone is a prolonged action glucocorticoid. Because of the exact effects， high-dose dexamethasone with 40 mg/d for 4 consecutive days used alone or combined in treating multiple myeloma， immune thrombocytopenia，Hodgkin’s lymphoma， non-Hodgkin’s lymphoma and acute lymphoblastic leukemia has been brought into related guidelines and consensus recently.KEY WORDS high-dose dexamethasone； multiple myeloma； immune thrombocytopenia；lymphoma； acute lymphoblastic leukemia糖皮质激素（glucocorticoids）具有抗炎、抗毒、抑制免疫和抗休克等药理作用，临床应用广泛，但患者长期用药后会出现停药反应、感染、代谢紊乱（电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松和股骨头坏死等不良反应。
2014NCCN指南
一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)
二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移 (2A)
维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”
吉西他滨原药维持证据级别降低(2A→2B) 培美/厄洛替尼换药维持证据级别降低(2A→2B)
增加靶向药物表格：Dabrafenib用于BRAF 突变(2A)
早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A) 肺癌诊断：获取足够样本量的重要性（再次活检） (2A)
ALK检测证据级别提高(2A→1)
强调Multiplex/next-generation sequencing (2A)
一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)
二线治疗： 厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移 (2A)
非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率
● 根据目前估计，EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的非小细胞肺癌 中，具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差别
● 目前，中国初步的ALK流行病学研究显示，张绪超等运用RACEcoupled PCR sequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究 所2003～2006 年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103 例 NSCLC 冷冻组织标本进行EML4-ALK 融合基因检测发现，EML4-ALK 在103例肺癌中的发生率为11.6%，在腺癌的发生率为16.13% (10/62)，在非吸烟者为19.23% (10/52), 在不伴有EGFR或KRAS 突变的腺癌中高达42.80%。
Hotspot 27% CNAs 41% 替代 19%
STK11
PI3KCA NF1 AKT1/2/3 PTEN mTOR/PI3K通路
难治复发淋巴瘤治疗讲座2014-3
量化疗± 局部放疗 (30-40Gy)
临床试验
最佳支持治疗
自体造血干细胞移植的背景
• 造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤 或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造 血及免疫系统。移植物来自自体的称为自体造血干细胞移植(ASCT)
• ASCT的适应症
复发难治性DLBCL患者
• ESMO指南指出：总体来说〉30%的患者将会最 终复发。[1] • 复发难治性DLBCL患者约占三分之一。[2]
1、Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up，Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78–vii82, 2012 2、Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-505
小结
• 一线治疗失败的患者分为三类：
• CR以后复发 • PR持续 • 难治
• 难治DLBCL的定义：
• 诱导治疗后病灶大小减小<50%，或者出现新病灶
• 大约有三分之一的DLBCL患者为复发难治性患者。
目录
• 何为复发难治的DLBCL
• 复发DLBCL的定义和比例 • 难治DLBCL的定义和比例
一线治疗后复发或疾病进展的标准
疗效标准（非PET-CT） 治疗反应 体检 复发/ 肝脏/脾脏增大， 进展 新病灶 淋巴结 新发或增大 淋巴结肿块 新发或增大 骨髓 复发
伴PET/CT骨髓弥漫性糖代谢增高的淋巴瘤患者骨髓浸润情况及相关因素分析
《中国癌症杂志》2015年第25卷第10期796CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.10伴PET/CT骨髓弥漫性糖代谢增高的淋巴瘤患者骨髓浸润情况及相关因素分析顾史洋，邹善华，李 锋，王伟光，袁 玲，季丽莉，程韵枫复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032 ［摘要］ 背景与目的：正电子发射计算机断层显像技术(positron emission tomography-computed tomogra-phy，PET/CT)在淋巴瘤的诊断、治疗和随访中发挥着越来越重要的作用。
该研究旨在探索PET/CT显示骨髓弥漫性糖代谢异常增高的淋巴瘤患者骨髓有无浸润、淋巴瘤病理类型以及其他临床特点。
方法：回顾性分析复旦大学附属中山医院62例经病理确诊为淋巴瘤且PET/CT显示骨髓弥漫性糖代谢增高患者的临床资料、病理以及PET/ CT详细数据，并行统计学分析。
结果：PET/CT显示有骨髓弥漫性糖代谢异常增高的患者，其淋巴瘤病理类型分布与国内所报道各亚型淋巴瘤发病比例基本一致；侵袭性与惰性淋巴瘤之间［标准摄取值(standard uptake value，SUV)分别为8.43与5.38，P=0.048］、有或无B症状之间(SUV分别为8.30与5.72，P=0.033)、有或无骨髓浸润之间(SUV分别为8.78与6.96，P=0.020)，SUV的差异均有统计学意义。
32例(51.6%)患者经骨髓活检病理证实骨髓受累。
骨髓受累者其淋巴瘤病理类型的分布上与未受累者差异有统计学意义(P=0.001)；骨髓受累者套细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤者比例较高，而骨髓未受累者弥漫大B 细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)者比例较高。
PET/CT骨摄取假阳性可能与发热、贫血等有关。
结论：PET/CT骨髓弥漫性糖代谢异常增高虽然对临床诊疗有一定的提示，但应结合PET/CT骨糖代谢异常增高的特点、患者的临床因素及病理亚型综合分析，以减少误诊与漏诊，更精确地指导分期及治疗。
《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识》要点
《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识》要点套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。
由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。
随着研究的深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟。
由于临床少见，国内对MCL的研究尚处于初期阶段，对其诊断和治疗存在认识的不统一性和不规范性，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会以及中国抗淋巴瘤联盟组织国内相关的血液肿瘤与血液病理学专家经过多次讨论，制订本版中国MCL诊断与治疗专家共识，供相关医务工作者临床应用参考。
一、定义MCL是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。
二、诊断、鉴别诊断、分期和预后（一）诊断1. MCL的临床特征：中位发病年龄约60岁，男、女比例为2～4∶1。
80%以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环，部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。
应用流式细胞术检测则几乎所有患者均有外周血/骨髓受累。
2. 组织形态学特征：MCL主要发生于淋巴结或脾脏滤泡的套细胞区。
典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓聚、核仁不明显，胞质较少。
组织病理学表现为淋巴结呈弥漫性、结节状、套区型或少数的滤泡性生长模式。
3.免疫表型特征：瘤细胞为单克隆性B淋巴细胞，表达成熟B 细胞相关抗原。
典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM 或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。
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2014年套细胞淋巴瘤指南解读2014年套细胞淋巴瘤仍然强调其确切的肿瘤组织病理是该病的确诊依据，因客观原因无法取得确切的肿瘤组织时可通过细针穿刺组织结合免疫组化、流式检测免疫学标志及相关基因重排等检测可为诊断提供充分信息。
CD20、CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、CD19、细胞周期蛋白D1、BCL2、BCL6、Ki-67套细胞淋巴瘤呈阳性表达。
CCDN1基因重排、t(11;14)、t(11;18)在套细胞淋巴瘤细胞中也易出现。
患者基本项目检测无新的要求，治疗过程中患者病情评估应进行浅表淋巴结及肝脾检查，并可通过患者血清β２－ＭＧ、LDH检测及PET-CT 检查对患者病情评估更具体化。
利妥昔单抗仍是该类患者治疗首选，但治疗前必须进行HBV-DNA的检测、蒽环类药物应用前进行心脏功能的检测、疑有神经系统浸润者应进行腰穿脑脊液的检查。
患者治疗前应进行评估分期，其临床分期的标准仍以临床实验检查为依据，包括血清β２－ＭＧ、LDH检测及影像学检查。
由于PET-CT能反应出组织有代谢活性，应用于淋巴瘤的检查更具有准确性。
患者分期明确后可根据患者的不同分期及患者的体质状况选择相应的诱导治疗方案，Ⅰ、Ⅱ期患者仍以CALGB、HyperCVAD、NORDIC 等高强度方案化疗为主，低强度化疗可选择苯达莫司汀（Bendamustine） +利妥昔单抗（ rituximab）或CHOP +利妥昔单抗、克拉屈滨（Cladribine）联合利妥昔单抗。
65岁以上老年患者可选用改良的利妥昔单抗-HyperCVAD并以利妥昔单抗单药维持。
巩固治疗可选择临床试验或大剂量化疗并自体干细胞移植。
二线治疗方案包括：苯达莫司汀±利妥昔单抗；硼替佐米±利妥昔单抗；克拉屈滨+ 利妥昔单抗；FC(氟达拉滨、环磷酰胺) ±利妥昔单抗；FCMR (氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗) ；FMR (氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗) ；依鲁替尼（ibrutinib）、雷拉度胺（Lenalidomide）±利妥昔单抗；PCR方案：贲司他汀（pentostatin）、环磷酰胺、利妥昔单抗；PEPC方案：强的松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺±利妥昔单抗或DLBCL的二线治疗方案。
依鲁替尼是一种名为Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药。
BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。
在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，该信号通路即包括BTK。
依鲁替尼能够与BTK形成强有力的共价键，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
2013年11月13日，依鲁替尼的先期开发者Pharmacyclics公司在其网站主页宣布，美国食品药品管理局（USFDA）已批准依鲁替尼（商标名 IMBRUVICA）作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者。
巩固治疗可选择清髓或非清髓的异体干细胞移植。
完全缓解者每3-6个月评估一次，连续5 年，以后每次年评估一次随访。
复发者、未缓解或病情进展的患者可行诱导治疗并结合放疗或选择放疗，如临床治疗效果不佳可选用二线治疗方案或进行临床试验。
对Ⅱ（巨块型）、Ⅲ、Ⅳ期患者可按MANT-A推荐的化疗方案治疗，也可进行临床试验，严格选择的病例可进行观察。
完全反应者有适合HDT/ASCR可行大剂量化疗并自体干细胞移植，不适合HDT/ASCR者可予RCHOP方案化疗并以利妥昔单抗维持，每3-6月进行评估，连续5 年，以后每年评估并进行临床跟踪。
部分反应者可选择二线化疗方案进一步治疗，如患者CR或PR可视为完全反应者。
对于无反应者、进展或复发的患者可选择临床试验、放疗、或MANT-A推荐的二线治疗方案进行治疗。
不同分期的MANT在治疗途径与往年无变化。
但新指南要求Ⅰ、Ⅱ期患者缓解后要3-6月评估一次并随访5年，5年后每次年随访一次。
在化疗方案的选择上有所不同，包括多方案综合治疗的CALGB 方案为首选，其第 1、 2、2.5疗程: 利妥昔单抗+甲氨蝶呤联合CHOP 方案（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松）；疗程3: VP 16、阿糖胞苷、利妥昔单抗；疗程4: 卡氮芥、VP 16、环磷酰胺/ 自体干细胞移植解救；疗程5: 利妥昔单抗维持。
(疗程 2.5为：在疗程3前如骨髓有淋巴瘤细胞浸润，淋巴瘤细胞>15% 追加一疗程)。
该方案对套细胞淋巴瘤患者有较好的疗效，有资料显示CALGB强化治疗后，MANT患者分子生物学缓解率达 46% 至 74%，三年随访结果显示患者MRD（minimal residual disease）阳性率从57%降至22%。
另有资料显示：CALGB治疗的套细胞淋巴瘤患者CR率达 15%, PR率达25%，一年PFS、 EFS 和 OS 分别是 40%, 25% 和 68%。
另外，Hyper-CVAD方案 (环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替) 加用利妥昔单抗、NORD方案(利妥昔单抗+环磷酰胺, 长春新碱、多柔比星、强的松)、maxi-CHOP方案：利妥昔单抗及大剂量阿糖胞苷)、RCHOP/RDHAP交替 (利妥昔单抗, 环磷酰胺, 长春新碱、多柔比星、强的松)/( 利妥昔单抗、地塞米松、顺铂, 阿糖胞苷)、RCHOP/RICE序贯方案 (利妥昔单抗, 环磷酰胺, 长春新碱、多柔比星、强的松)/( 利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂, VP16)仍为推荐的化疗方案。
依鲁替尼作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴瘤患者。
套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤(MCL)是一种异质性很强的恶性淋巴瘤，由于患者的个体差异，依据患者年龄、危险度进行分层治疗的模式初显雏形。
NCCN指南推荐MCL年轻患者的一线治疗为CALGB 方案及R-HyperCVAD/MA方案或北欧淋巴瘤组的R-mix-CHOP+HD-Ara-C方案，并建议行巩固治疗；对于老年MCL患者，R-CHOP诱导治疗，获得治疗反应者予以利妥昔单抗维持治疗是目前疗效最好的治疗方案，值得推荐。
同时，鉴于一线方案的治疗对复发/难治MCL疗效不足，对于部分患者，有效的治疗方法还是异基因造血干细胞移植，无条件患者奥沙利泊联合吉西他滨等二线治疗方案对控制患者的病情也有一定效果。
特别指出，对于合并症严重或老年患者，R单药或联合苯丁酸氮芥可作为一种姑息治疗选择。
新药依鲁替尼在国内的临床应用有可能会为MCL治疗提供新的方法。
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