钙阻断药calciumchannelblockers汇总.

什么是离子通道 (ion channel)？


离子通透性 离子选择性
– – 阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等） 阴离子通道 (Cl-通道等)

门控性
– – 电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道 配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等
–
其它：机械门控；温度门控







2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象
CCB抗高血压优点

血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用
选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；dipine类药 物不影响心输出量


不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血 压患者
预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌 降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢 适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象， 并有大动脉顺应性的降低
单离子通道电流
钙通道的类型
• 电压门控性钙通道
(Voltage dependent calcium channel; VDCC)
• 受体操作性钙通道
(Receptor-operated calcium channel; ROCC)
• 钙池操作性钙通道 (Storeoperated calcium channel; SOCC)
硝苯地平
+ + +++++
维拉帕米
++++ +++++ +++++ ++++
地尔硫卓
++ +++++ ++++ +++
【临床应用】
1. 心绞痛 对各型均有不同程度疗效


变异型 休息时发作，冠脉痉挛 硝苯地平最佳 劳力型 劳累时发作，血液供不应求 diltiazem及verapamil 较好 频率、肌力↓→心率、收缩力↓→耗氧量↓ 扩张外周阻力血管→外周阻力↓→心脏后负荷↓→ 心肌耗氧量↓ 舒张血管→冠脉流量↑ 不稳定型 较严重，昼夜发作 diltiazem及verapamil较好，nifedipine (单用使心肌缺血↑) 宜与β 受体阻断剂合用
1.
2.
3.
CCB的分类
选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 苯烷胺类 二氢吡啶类 (· · · ·dipine) 地尔硫卓类（地尔硫卓）
维拉帕米 (verapamil)
噻帕米 (tiapamil) 阿尼帕米 (anipamil)
加洛帕米 (gallopamil)
硝苯地平 (nifedipine)
尼群地平 (nitrendipine) 尼索地平 (nisoldipine)
钙通道阻滞药
CALCIUM CHANNEL BLOCKER
张政 中南大学药学院药理学系 zzhang@
钙理论的研究史
概述

1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出 Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子

20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻 断剂→维拉帕米
Calcium与肌细胞收缩
钙通道阻滞药
（三）抗动脉粥样硬化作用

↓钙超载所致动脉壁损伤 ↓平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，↑血管壁顺应性


↓脂质过氧化，保护内皮细胞
nifedipine使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性 ↑→↑动脉壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓

（四） 改善组织血流的作用
脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶
类药 (dihydropyridines, DHPs) 敏感的钙通道 L 型 (Long time) -10 mV激活，持续时间长，参与兴奋收缩耦联 T 型 (Transient) -70 mV激活，持续时间短，参与窦房结的自律活动 N 型 (Non - L or T) 分布在神经组织
窦房结和房室结细胞 （自律细胞）
0相 Ca2+ 通道
膜电位 (mV)
0
K+ 通道
-50
200 ms
4相 Ca2+ 通道 If 或起搏电流
钙通道阻滞药
（二）对平滑肌的作用
1. 松弛血管平滑肌

扩小Ａ＞Ｖ→ 外周阻力↓→后负荷↓ 对痉挛性收缩血管作用更强
2. 松弛其它平滑肌
支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌
钙通道阻滞药 (calcium channel blocker, CCB) 是一类能选择性地阻 止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内，降低细胞内钙浓度的药物。
VDCC的分子结构和功能亚基
钙离子电流：倒钟形
VDCC的类型
• VDCC有6种亚型：L、 T、 N、 P、 Q、 R 型 • 心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心
•
Ca2+内流↓ “兴奋-收缩脱耦联” 心肌收缩力↓
维拉帕米＞ 地尔硫卓＞硝苯地平
2. 负性频率和负性传导
• Ca2+内流↓ 4相自发去极速率↓ 窦房结自律↓
•
慢反应细胞0相去极↓ 房室结传导速度↓ 心率↓
维拉帕米、地尔硫卓＞ 硝苯地平
1
2
ICa, L （Ca2+内流）
3
0
4
钙内流参与心室肌细胞AP的形成
1. 红细胞的变形能力↑，血液粘滞度↓ 2. 抑制血小板聚集

抑制血小板激活过程：血小板Ca2+内流↓↓血小 板聚集与活性物合成释放

促进膜磷脂合成，稳定血小板膜
（五）对肾功能的影响
扩张入球和出球小动脉排钠利尿
三类钙通道阻滞药心血管效应比较
效 应
负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 舒张血管作用
非选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 氟桂嗪类 普尼拉明类 其它类（哌克昔明）
尼卡地平 (nicardipine)
尼莫地平 (nimodipine) 非洛地平 (felodipine)
氨氯地平 (amlodipine)
伊拉地平 (isradipine) 尼鲁地平 (niludipine)
CCB的结合方式和作用特点
钙离子Ca2+ (calcium)
• 胞内重要的第二信使，参与心肌细胞平滑肌细胞收缩，
心肌节律形成，激素神经递质释放，免疫细胞激活，
血小板活化等
• 细胞内游离Ca2+浓度升高由Ca2+内流或者由细胞内 Ca2+储存库释放（如肌浆网或内质网） • Ca2+内流由离子通道 （ion channel）介导
Nif Dil
Ver

电压依赖性 CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响，与细胞膜去极程 度呈正比，表现为膜极化程度↑，阻滞作用↑ 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道， 钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入越多， 作用越强

【药理作用与机制】
（一） 对心脏的作用 1. 负性肌力