固体制剂实验-2016

实验六阿司匹林片剂的制备
一、目的和要求
1.通过阿司匹林片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。

2.掌握片剂的质量检查方法。

3.了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。

二、基本概念和实验原理
1.片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

2.片剂的制法分为直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。

除对湿、热不稳定的药物之外，多数药物采用湿法制粒压片。

其制备要点如下：
(1)原料药与辅料应混合均匀。

含量小或含有剧毒药物的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

(2)凡具有挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应避免受热损失。

(3)凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后，可包糖衣或薄膜衣。

对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。

为减少某些药物的毒副作用，或为延缓某些药物的作用，或使某些药物能定位释放，可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂。

三、仪器和材料
仪器：乳钵（中号），搪瓷盘2个（31×41cm），尼龙筛1个（16目），药匙，烧杯2个(150mL)，玻璃棒1根，量筒1个(100mL)，电炉1个，托盘天平，分析天平，烘箱，单冲压片机。

材料：阿司匹林，淀粉，酒石酸，滑石粉，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素。

四、实验内容
（一）粘合剂的制备
15%淀粉浆的制备：将10mL含有0.2g酒石酸的蒸馏水加到15g的淀粉中，搅拌，再倒入90mL的煮沸的蒸馏水，搅拌，制得15%的淀粉浆。

（二）崩解剂内加法制备阿司匹林片
1. 处方（300片用量）
原辅料
每300片用量(g)
处方I 处方II 处方III
阿司匹林30g 15g 30g
淀粉10g 10g 10g
微晶纤维素10g 10g 10g
酒石酸0.2g 0.2g 0.2g
粘合剂15%淀粉浆q·s 15%淀粉浆q·s 3%HPMC q·s
滑石粉 1.5g 1.5g 1.5g
2. 制法
取阿司匹林与淀粉、微晶纤维素混匀，加粘合剂制成软材，过16目筛制粒，颗粒于40～60℃干燥30min后，再经16目筛整粒，将此颗粒与滑石粉（1.5g）混匀后压片。

(三) 实验指导
1. 乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸，增加对胃肠粘膜的刺激，严重者可发生溃疡和出血等症状。

在淀粉浆中加入酒石酸，形成酸性环境，减少乙酰水杨酸的降解。

2. 粘合剂用量要适当，使软材达到以手握之可成团块、用手指轻压时又能散裂而不成粉状为度。

再将软材挤压过筛，制成所需大小的颗粒，颗粒以无长条、块状和过多的细粉为宜。

五思考题
1. 制备阿司匹林片，如何避免乙酰水杨酸的水解，其原理是什么？
2. 崩解剂和粘合剂不同的加法对片剂的崩解度的影响如何？
实验七氨茶碱缓释片的制备
一、目的与要求
1.熟悉溶蚀性骨架型缓释片的设计原理和制备方法。

2.掌握口服缓释制剂释放度测定的方法。

二、基本概念与实验原理
(一) 基本概念
1. 缓释制剂系指口服药物在规定溶剂（水、酸性介质、缓冲液等）中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。

2 .缓释制剂与控释制剂的区别在于，后者能按要求缓慢地恒速或接近恒速释药。

缓释制剂按剂型分主要有片剂、颗粒剂、小丸剂、混悬剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、植入剂等，其中，片剂又分为骨架片、膜控片、渗透泵片、胃内漂浮片、生物粘附片等等。

骨架型缓释片是目前研究最多、制备工艺相对简单的品种。

3. 骨架片是药物和一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺而成型的片状固体制剂。

4. 释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度，检查释放度的制剂不再进行溶出度或崩解时限的检查。

(二) 基本原理
1. 释放度的测定，找出其释放规律，从而可选定所需的骨架材料，同时，亦用于控制片剂的质量，确保片剂以适宜的速度释药，进而确保其疗效。

释放度的测定方法，照溶出度测定法进行，释放介质为人工胃液和人工肠液，有时也可用水或其他介质。

一般采用三个时间取样，在规定时间、规定取样点，吸取溶液适量，滤过，进而进行测定并计算释放量。

2. 使用不同的骨架材料或采用不同的工艺制成的骨架片，可以不同的释药机制延长作用时间、减少服用次数、降低刺激性或副作用。

骨架可呈多孔型或无孔型。

多孔型骨架片，药物通过微孔道扩散而释放，服从Higuchi方程，个别也可达零级释放；影响释放的主要原因是药物的溶解度、骨架孔隙率、孔径以及孔的曲率，一般适于水溶性药物。

无孔型骨架片的释药是外层表面的磨蚀-分散-溶出过程，扩散不是释药的主要途径，这类制剂可通过改变骨架材料用量或采用多种混合骨架材料等来调节释药速率；其释药过程服从一级或近一级动力学过程，少数可调节至零级过程。

3. 适于制备骨架片的药物大多数为固体药物，一般而言水溶性较大的药物比较合适，溶解度小于0.01mg/m1时问题较多，但可应用固体分散技术，将药物纳入水溶性载体后，再与骨架材料混合制成骨架片。

4. 常用的骨架材料有：不溶性骨架材料，如乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等；生物溶蚀性骨架材料，如硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇等；亲水凝胶骨架材料，如天然胶（海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶等）、纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素等）、非纤维素多糖（壳多糖、半乳糖甘露聚糖等）以及乙烯聚合物和丙烯酸树脂（聚乙烯醇和聚羧乙烯等）。

5. 骨架片可采用直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等工艺制备。

三、仪器与材料
仪器：乳钵（中号），搪瓷盘2个（31×41cm），尼龙筛（16目），不锈钢丝筛（80目、40目），量筒1个（100mL），托盘天平，分析天平，烘箱，单冲压片机，片剂四用仪，等等。

材料：氨茶碱，羟丙甲纤维素（HPMC，K15），微晶纤维素（MCC，PH102或PH101），乳糖，滑石粉，乙醇（70%，90%）等。

四、实验内容
1.处方
表1 氨茶碱缓释片的处方
每100片用量(g)
原辅料
处方I 处方II 处方III 处方Ⅳ处方Ⅴ氨茶碱10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
HPMC 3.0 4.0 5.0 6.0 6.0
MCC 3.0 2.0 2.0 1.0 0
乳糖 2.0 2.0 1.0 1.0 2.0
乙醇70% q·s 70% q.s 70% q·s 70% q·s 70% q·s
滑石粉 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
2.制备工艺
取氨茶碱、HPMC、MCC及乳糖，粉碎，分别过80目筛。

按处方称取上述原辅料，
在研钵中混合，过40目筛混合三次，加70%乙醇适量制成适宜软材，过16目尼龙筛制湿颗粒，于50～60℃干燥(约1h)，16目筛整粒，加入滑石粉混匀，压片。

硬度控制在5～7kgf。

3. 操作要点与注意事项
(1) 本实验利用亲水凝胶HPMC制备溶蚀性骨架片。

亲水凝胶骨架片的释药过程是骨架溶蚀和药物扩散综合效应的过程，同时，由于药物水溶性的不同，释放机制也不同，水溶性大的药物主要以药物扩散为主，而水溶性较小的药物（如茶碱）则以骨架溶蚀为主。

本实验茶碱缓释片中HPMC用量增加时，可使片剂遇水后形成凝胶层的速率加快、厚度增加，从而导致水份向片芯渗透速率减小，以致片剂骨架溶蚀减缓、茶碱释放速率减慢；若片中水溶性小分子乳糖用量增加，则在一定程度上可以促使水份渗入片芯，从而使片剂溶蚀加快，进而加快释放速率。

因而，茶碱缓释片可通过HPMC、乳糖用量的改变来调节药物的释放速率，直至达到要求为止。

(2) 以70%或90%乙醇为润湿剂制软材料时，乙醇用量应适宜，使软材达到手握之可成团，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度。

制得的颗粒应以无长条、块状和过多细粉为宜。

(3)缓释片硬度对释药速率有直接影响，本实验将硬度控制在5～7kgf之间为宜。

(4)对所用的溶出度测定仪，应预先检查其是否运转正常，并检查温度、转速的控制等是否精确；桨的位置应按规定高度安装，桨底部距溶出杯底应为25mm。

(5)样液用微孔滤膜过滤时，应注意滤膜安装是否正确紧密，否则会影响测定数据的正确性。

五、思考题
1.在氨茶碱缓释片处方中，HPMC起什么作用？MCC、乳糖又各起什么作用？
2.缓控释制剂释放度标准为何需3个控制点？
3.缓释制剂进行体外释放度检查有何意义？
实验八 片剂质量因素考察
一、目的和要求
掌握片剂质量的检查方法
二、实验原理和基本概念
1.硬度
片剂应有足够的强度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确。

2.崩解度
片剂服用后，必须破碎成小颗粒，形成较大的比表面积，以利于药物的溶出。

崩解是溶出的前提条件。

3.溶出度
药物从崩解后的颗粒中溶出后才能吸收而发挥治疗作用。

对于一些难溶性药物的片剂，溶出是吸收的限速过程。

因此片剂的溶出度是体外和生产中重要的质量指标。

4.片重差异
片重差异，直接影响片剂的剂量准确性。

另外，片剂的质量标准还包括药物的均匀度和片剂的外观等。

三、仪器和材料
仪器： 量筒（10mL ，100mL 各 1个），微孔膜滤器（孔径0.8μm ），容量瓶（100mL1个、10mL 6个），移液管（1mL ，5mL 各1支），分析天平，片剂四用仪，溶出度测定仪，紫外分光光度计。

材料：乙酰水杨酸片，氨茶碱缓释片，氨茶碱对照品。

四、实验内容
1.片重差异
取20片阿司匹林片精密称定总重，求得平均片重，再分别称定各片的重量。

%
100(%)⨯-=
平均片重单个片重
平均片重片重差异
2.硬度
⑴手工检查法：取一药片（阿司匹林片）置于中指、食指间，以拇指用适当压力压片，不应立即碎裂为两半以上的碎块。

⑵破碎强度法，应用片剂四用仪进行测定。

将药片垂直固定在两柱之间，其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂碎裂时，活动柱杆的弹簧停止加压，仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度。

3.崩解时间
使用篮法，取乙酰水杨酸片分别置于崩解仪的玻璃管中，吊篮浸入规定的液体介质中按一定的频率和幅度往复运动（每分钟30～32次），崩解液体介质调恒温至37±0.5℃。

从片剂置于玻璃管时为开始计时，至片剂全部或崩解成碎片并全部通过玻璃管底部的筛网为止，该时间即为片剂的崩解时间。

4.溶出度测定
（1）标准曲线的制作：精密称取氨茶碱对照品约4mg，置100mL量瓶中，加水溶解、定容。

精密量取0.5、1.0、2.0、2.5、3.0mL分别置于10mL量瓶中，加水定容，摇匀，制成2.0、4.0、8.0、10.0、12.0μg/m L的溶液。

依照分光光度法，在272nm的波长处分别测定吸收度。

（2）释放度试验：取缓释片，照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录XD），采用溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC）第二法（桨法）装置，以水900mL 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，但在1、2、3、4、6、12小时分别取溶液3mL，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，并即时在操作容器中补充水3mL。

分别精密量取滤液各1ml，分别置于10mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在272nm的波长处分别测定吸收度。

五、实验结果与数据处理
1.标准曲线
将标准溶液的浓度与吸收度进行最二乘法线性回归，求得标准曲线。

表2 标准溶液浓度与相应吸收度
浓度C(μg/m L)
吸收度A
标准曲线：C=
相关系数：r=
线性范围：～μg/m L
2.释放度及释放曲线
根据标准曲线，计算各取样时间的药物释放量，并按标示量估算各取样时间的累积释放百分率。

以累积释放百分率对时间作图，得释放曲线。

3.释药机理
通常将释放度数据按以下三种数学模型进行拟合，来研究释药机理：
零级方程：Mt/M∞ = kt(1)
一级方程：ln(1- Mt/M∞) = -kt (2)
Higuchi方程：Mt/M∞ = kt1/2(3)
式中，Mt为在时间t的累积释药量；M∞为在时间趋于无穷大时的累积释药量；Mt/M∞为在时间t的累积释药百分数；, k 为释药速度常数。

表3 释药机理研究数据处理
时间(hour) t1/2Mt/M∞ln(1- Mt/M∞)
1
2
3
4
6
8
12
采用最小二乘法分别按以上数学模型进行拟合，求相关系数。

相关系数最大且均方差（MSE）最小者为最佳。

六、思考题
1.一般片剂的崩解时限为多少？
2.片剂的崩解时限合格，是否还需要测定其溶出度？
实验九微丸的制备（不做）
一、目的和要求
1、掌握微丸的制备方法。

2、掌握微丸制备方法的原理。

3、通过测堆密度、目测外观园整度评价制备微丸的效果。

二、实验原理和基本概念
微丸是指药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成快速、慢速或控制释放药物的微丸，一般填充于硬胶囊中，或袋装或压制成片剂后服用。

微丸通常分为丸芯和外包裹的薄膜衣组成，用于丸芯的辅料主要有稀释剂和粘合剂，用于薄膜衣的辅料有用成膜材料、增塑剂，有时根据需要加入一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂等。

可以通过包衣层厚度或分组包衣来达到缓控释制剂的要求。

制备微丸所用丸芯的粒径很小，一般为80~200μm，外观很圆，微丸一般为500~1000μm，离心层积法、球晶造粒法、乳化法、糖衣锅法需用丸芯，其他方法不用丸芯。

微丸的制备方法很多，可分为包衣锅法、沸腾床制粒包衣、离心造粒法、振荡滴制
法、挤出滚圆法等。

挤出滚圆法系指将药物，辅料粉末加粘剂混合均匀，通过挤出机将上挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割滚制成大小均匀规整的球形。

用此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。

所需装置主要有挤出机和滚圆机。

三、仪器与材料
仪器：乳钵（中号），搪瓷盘2个（31×41cm），不锈钢丝筛（80目、60目、40目、20目），量筒1个（100mL），托盘天平，分析天平，烘箱，微丸机，等等。

材料：黄连素，微晶纤维素（MCC，PH101），乳糖，乙醇（25%、50%）等。

四、实验内容
1、处方：
黄连素 3.0 g
微晶纤维素15.0 g
乳糖12.0 g
25%乙醇适量
2、操作：
（1）按处方量称取黄连素3.0g、微晶纤维素15g和乳糖13g，混合均匀后，加入5%乙醇适量，混匀。

（2）仪器调节：从控置面板上设置挤出速度和滚圆速度。

（3）将混合物料投入于加样漏斗，启动挤出机制成圆柱形物料。

（4）将所制得的圆柱形物料加入于滚筒中，启动滚圆机，制得球形微丸，放料。

关闭机器
3、注意事项：
（1）25%乙醇作为粘合剂，用量多少直接关系微丸质量的好坏，若加入太多，则滚圆时易粘合形成大球，影响粒径均一度，若加入太少，则所得微丸成哑铃形，影响所制微丸的圆整度。

（2）每次实验操作完毕之后记住要清理好仪器。

在滚圆时可用50%乙醇作为润湿剂。

五、结果和讨论
（1）比较不同挤出速度和滚圆速度对微丸形状的影响。

测试所得微丸的粉体学性质。

微丸的粒径分布情况
く80目%
80-60目%
60-40 目%
40-20目%
〉20目%
六、思考题
1．在操作过程中如何控制微丸的形状？
2. 影响成丸的主要因素有什么？
3．微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法?。