2021抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎的研究进展(全文)

2021抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎的研究进展（全文）

摘要

抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎是一种由抗谷氨酸脱羧酶抗体介导的自身免疫性脑炎，属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体相关脑炎，临床表现包括僵人综合征、小脑性共济失调、边缘性脑炎、癫痫发作等，常合并多种自身免疫性疾病，极少伴发肿瘤，抗谷氨酸脱羧酶抗体检测对临床诊断较为关键，免疫治疗有助于缓解症状、改善预后。本病发病率低，国内外报道较少，文中拟对该脑炎的研究进展进行综述，希望有助于提高临床医生对该病的认识和诊治水平。

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，大多数情况下特指抗神经元抗体相关的脑炎［1］。这些抗体的靶抗原主要为神经元细胞内蛋白和神经元细胞表面蛋白，与这两种蛋白相关的突触蛋白分为细胞内突触蛋白和突触表面蛋白［2］。抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体［2, 3］，该抗体相关脑炎致病机制主要是由细胞毒性T淋巴细胞介导的进行性不可逆神经元损伤或凋亡，抗体本身的致病作用尚无定论。该类脑炎临床表现多样，常合并其他自身免疫性疾病，少数可伴发肿瘤，对免疫抑制剂反应较差［4, 5, 6, 7］，血清和（或）脑脊液中抗GAD抗体的检测有助于确诊［8］。该脑炎临床上较为罕见，国内外

相关报道较少［9］。文中拟对抗GAD抗体相关脑炎的发病机制、临床表现、辅助检查、治疗及预后等进行综述，旨在为该病的临床诊疗提供参考和借鉴。

我们以“GAD/谷氨酸脱羧酶”“自身免疫性脑炎”“GAD/glutamic acid decarboxylase”及“autoimmune encephalitis”为主题/关键词/摘要，通过中国知网、万方、维普及Pubmed、Web of Science数据库，检索国内外自2020年9月之前已发表的相关文献，文献检索语种限定为中文、英文。根据已找到的文献对抗GAD抗体相关脑炎的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断以及治疗和预后，进行分析总结。

一、发病机制

GAD是人体细胞内的蛋白酶，包括两种亚型：GAD65（相对分子质量65 000）和GAD67（相对分子质量67 000）［10］，分别由位于染色体10和2上的单个基因编码，是催化谷氨酸转变为抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的限速酶，以同源二聚体形式存在［11］。GAD分布广泛，主要选择性表达于中枢及外周神经系统的GABA能神经元，其次还有少部分表达于内分泌腺及外周组织，如胰腺β细胞、卵巢、输卵管上皮细胞、精子细胞、肾上腺嗜铬细胞、肾脏、心脏、肝脏、红细胞等［12, 13］。在神经系统中，GAD65主要表达在GABA能神经元突

触末梢，经翻译、修饰后在GABA能神经元内的突触囊泡膜内锚定，负责GABA在突触部位传递过程中的快速合成［14］；GAD67主要表达于GABA能神经元胞体和树突［10，15, 16］，负责GABA的基础合成［17］。

抗GAD65抗体为抗GAD抗体主要类型［16，18, 19］，虽然也可检测到抗GAD67抗体［20, 21, 22, 23］，但多认为抗GAD67抗体与临床症状无相关性［24］。抗GAD抗体相关脑炎中免疫球蛋白主要为IgG1亚型［24］，少数患者也可出现IgG2、IgG3等亚型［25］。目前对抗GAD 抗体本身是否有直接致病作用存在争议，普遍认为抗GAD抗体相关脑炎是细胞毒性T淋巴细胞介导的自身免疫反应损伤所致［26, 27, 28, 29］。一方面，GAD特异的CD8+T淋巴细胞可以破坏表达GAD的神经细胞；另一方面，GAD特异的CD4+T淋巴细胞可以帮助激活杀伤细胞及B淋巴细胞［21］。随着研究的深入，关于抗GAD抗体本身能否直接致病的观点发生了一些改变：以往多认为抗GAD抗体无法接触细胞内的GAD，仅是作为提示该病的标志物，近年来部分学者认为，在GABA能神经元终末、锚定于GABA能神经元内突触囊泡膜内的GAD65可能在胞吐过程中暂时暴露，或者抗体可经囊泡内吞进入细胞，使得抗原抗体接触并结合［8，30, 31, 32］；抗GAD抗体可抑制GAD65酶活性或阻断GAD65介导的囊泡转运［33, 34］、降低GABA能囊泡的释放概率［35］；抗GAD抗体还可干扰突触GABA神经递质的传递，导致神经递质释放减少［36, 37, 38, 39］。一些研究者将单克隆抗GAD65抗体或从抗GAD65抗体阳性患者的血清中获得的纯化免疫球蛋白注射到啮齿类动物脑内，可导致脊髓兴奋

性增加［40］、僵硬样运动缺陷［41］、包括焦虑在内的行为变化［42］、认知功能的变化［43］，还可引起实验动物控制共济运动的小脑运动皮质损害［30，34］。还有研究发现，抗GAD65抗体阳性的癫痫患者的血清可使培养的海马神经元网络的自发活动增加［44］。总之，抗GAD抗体很可能与选择性表达于GABA能神经元内的GAD65相互作用，影响GABA的传递和释放，使GABA能神经元突触传递障碍，最终导致骨骼肌强直、痉挛［16，45］、小脑共济运动受损［34］或癫痫等症状。当然对此还存在争议。Stemmler等［46］在研究中给小鼠注射确诊的抗GAD 抗体相关脑炎患者的血清，却并不能改变海马网络中GABA能神经传递。Hackert等［47］将含有抗GAD65抗体的人脑脊液注射到大鼠海马，也并不能改变GABA能突触传递。综上所述，尽管抗GAD抗体相关脑炎致病的具体环节尚存在争议，但自身免疫机制在该病发病过程中发挥的关键作用已被众多的研究者所公认。另外，该脑炎常合并多种自身免疫性疾病［18, 19，48］，这更突显出自身免疫机制在其病变过程中的重要作用［16，18，49］。关于遗传易患性，有研究发现位于6号染色体上的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen）系统编码基因的不同单倍体型，可能与该病的不同神经综合征以及胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）的发生有关［50］，但相关研究较少。

总之，自身免疫机制在抗GAD抗体相关脑炎的发病过程中发挥着主导作用，该病的发生发展可能还受到遗传和环境等多种因素制约和影响［50］，