光动力疗法治疗颅内肿瘤的研究进展

光动力疗法治疗颅内肿瘤的研究进展
许焕波。

肖哲
（汕头大学医学院第一附属医院神经外科，广东汕头５１５０４１）
［摘要】肿瘤光动力疗法（ＰＯｔ）能有效杀伤肿瘤细胞，引起细胞凋亡或坏死。

是继手术治疗和化、放疗之后。

肿瘤治疗领域兴起的一种新的辅助治疗方法。

本文就近年来有关ＰＤＴ方面的研究进展作一综述。

［关键词］光动力疗法；光敏剂；颅内肿瘤
［中图分类号］Ｒ４５９．９；Ｒ７３９．４１［文献标识码］Ａ［文章编号］１０叭７１６（２０１０）０１．００６１－０４
颅内肿瘤起源于脑及其邻近组织，年发病率（７－ｌｏ）／ｌｏ万。

胶质瘤是颅内肿瘤最常见的恶性肿瘤，占４０％－５０％，星形细胞瘤５年生存率３０％左右１１］，局部浸润（侵袭性）生长是神经胶质瘤细胞生长的一个重要特征。

脑胶质瘤几乎无转移，向颅外的远方转移更是罕见。

由于此类肿瘤好发于人脑重要功能区或附近区域。

因此术中无法将肿瘤完全切除，术后易复发。

９０％的复发性胶质瘤发生在原发灶周围２锄内［２Ｊ。

肿瘤光动力疗法（Ｐｃｒｒ）是２０世纪８０年代初兴起并在近年发展起来的新的治疗方法：即利用肿瘤组织对特定化学物质（在一定波长的光作用下产生光动力效应而达到损伤或破坏肿瘤组织的目的…３）的选择性摄入。

本文就近年来有关Ｐ叩方面的研究进展作一综述。

１历史回顾
１９０３年首次提出了光动力作用概念。

其应用试剂和光相结合产生效用的试验被认为是现代光动力学疗法的开端【３Ｊ。

ＨＡＬＴＳＭＡＮＮ（１９１１年）报道了血卟啉对小鼠皮肤的光敏作用和光毒性作用。

ＤＩＡ．ＭＯＮＤ（１９７２年）报道了在体内、外应用血卟啉对小鼠神经胶质瘤光毒性的研究。

ＴＨＯＭ．ＡＳ等（１９７５年）成功应用血卟啉衍生物（ＨＰＤ）和红光相结合治疗小鼠乳腺癌。

从此开启了ＰｌＹｒ治疗癌症的先河。

ＫＥＬＬＹ（１９７６年）和其合作者们首先用ＨＰＤ治疗膀胱肿瘤。

标志ＰＤＴ正式用于临床Ｌ４Ｉ。

目前ＰＤＴ已被运用于包括肿瘤及其他非肿瘤性疾病（动脉粥样硬化，眼底老年性黄斑变性，类风湿性关节炎，皮肤良性病变等）的诊断与治疗。

在美国、英国、法国、德国及日本等国家已获得政府相关部门的正式批准，ＰＤＴ成为治疗肿瘤的～项常规手段。

而我国在上世纪８０年代后。

对ＰＩＴ／＇这一新疗法进行了较系统地研究，初步发展了一系列光敏剂和ＰＤＴ光源，并在实践中积累了一定的临床经验【５Ｊ。

２ＰＤＴ杀伤肿瘤的基本原理
ＰＤＴ是一种能诱导细胞坏死和（或）凋亡的细胞毒性治疗方法。

可杀伤肿瘤或其他病理性增生组织而达到治疗且的。

机体在接受光敏剂后一定时间，光敏剂可相对较高浓度存留在肿瘤组织内，此时以特定波长的激光照射肿瘤部位，光敏剂发生光动力学反应，从基态跃迁到激发态，激发态的光敏剂通过两种可能的机制，产生多种活性氧簇（ＲｏＳ．包括单线态氧、氧自由基、羟自由基等），进而对细胞胞内的蛋白质、核酸和脂类等生物大分子产生破坏作用，使细胞结构和功能受到严重影响，导致细胞凋亡和（或）死亡，而起到治疗作用【６Ｊ。

，
其反应机制分为Ｉ型光动力反应机制：激发态的光敏剂作用于对应的底物（可能是细胞膜，也可能是细胞内的大分子），通过电子或质子（ｅ一和Ｈ＋）的转移产生自由基，自由基和周围的氧分子发生氧化还原反应。

产生氧化产物。

Ⅱ型光动力反应机制：激发态的光敏剂将能量直接传递给周围的氧分子使其成为单态氧——一种高效的ＲＯＳ【４．７Ｊ。

以上两种机制可能同时发生，也可能单独发生，这取决于所用光敏剂的性质。

ＰＤＴ所引起的光损伤及细胞毒性的程度，是多因素共同作用决定的，如光敏剂的种类，光敏剂在胞内或者胞膜的聚集地点，光敏剂的使用剂量，激发光波长，曝光剂量、强度，周围氧浓度。

摄入光敏剂与曝光时间间隔等，这些因素相互依赖，相互作用，共同决定了ＰＤＴ的效果【７剖。

研究表明。

在ＰＤＴ过程中使用ＮＯ抑制剂可明
收稿日期：２００９—１２—０９
基金项目：广东省医学科学技术研究基金资助项目（，＾２．００６４４０）作者简介：许焕波（１９８２一）。

男，广东省揭阳市人，汕头大学医学院在读硕士生。

通信作者：肖哲ｇ－ｍａｉｌ：ｘｉａｏｚｅ０１＠１６３．‘ｍ－
万方数据
显改善ＰＤＴ治愈率，Ｎｏ在ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ介导的ＰＤＴ过程中，可能起着舒展血管、阻止血小板聚集、抑制炎症反应的作用，但具体ＮＯ在这个过程中起着什么样的作用，有待深入研究［９｜。

３光源
光动力作用的众多影响因素中，比较重要的有光敏剂，光照条件，组织（瘤）中可利用氧的浓度及光敏反应的温度。

其中光敏剂和光照条件尤为重要。

光敏剂能否被激发、吸收光能大小、光源对实体瘤组织穿透性均依赖于激发光波长［ｉｏ］。

激发光源的选择原则：①光源波长接近光敏剂吸收峰附近，这样能保证光能的最大吸收；②波长要尽可能长，因为光线对组织穿透性在可见光到红外光（４００—９００ｎＩｌｌ）的范围内是随波长的增加而增加的；激发光波长６３０ｎＩｎ，穿透组织的深度小于０．５ｃｍ；若是延长到７００１３１１１，深度就接近０．８ｃｍ；８００ｎｍ则可达到１ｃｍ【ｕ】。

目前临床上普遍使用的光敏剂ＨＰＤ，其荧光光谱吸收峰约为６３０啪，故常用激光光源的波长位于６３０ｎｌｎ附近，常用光源包括：氩离子泵浦染料激光（６３０ｎｌｎ，脉冲输出）、金蒸气激光（６２７．８姗．脉冲输出）、铜蒸气激光（５７８ｎｍ，脉冲输出）。

倍频泵浦染料激光（６３０姗）、ｅｘｃｉｍｅｒ染料脉冲激光、Ｈｅ．Ｎｅ激光（６３０ｎｎｌ，连续输出）等。

目前普遍认为６７０ｎｌ，ｎ以上的激光更适合新一代光敏剂．其穿透人体组织的能力更强，具备对更深层组织的治疗作用【ｌｌＪ。

４常用光敏剂
光敏剂是一种可吸收光子并将能量传递给不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而本身又不参与化学反应的化合物【８Ｊ。

光敏剂的一个重要条件是能够在病变组织中优先聚集并产生特定的生物效应。

而对周围正常组织影响较小或无影响。

第一代光敏剂主要为ＨＰＤ（混合物，含有多种不同化学成分。

且不同厂家生产成分的浓度和比例有明显差别。

药物在体内存留时间长，易引起皮肤光敏副反应）和双血卟啉酯【６］（因近红外区吸收系数小故限制了其光动力损伤深度和疗效【１２Ｊ）。

第２代光敏剂是２０世纪８０年代后研制出的。

它们的组成和结构明确，在光敏活性、吸收光谱和组织选择性等方面与第１代比有很大改进。

第２代光敏剂的主要优点为光敏期短，作用的光波波长较长．因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，
对肿瘤具有更高选择性Ｌ１３Ｊ。

第２代光敏剂的技术较成熟，除卟啉类衍生物外，还增加了金属酞菁、竹红菌素类等化合物。

如获得美国食品与药品管理局批准的５．氨基乙酰丙酸（５一ＡＩＡ），维替泊芬和５．氨基酮戊酸制剂，其中，具有代表性的是５．肌～。

４．１卟啉类衍生物
第２代光敏剂卟啉类衍生物大多是从第１代光敏剂的血卟啉的结构中优化而来的。

主要分为外源性卟啉（卟啉、二氢卟酚、叶绿素等）和内源性卟啉（５一ＡＬＡ）。

４．１．１外源性卟啉卟啉化合物是目前临床上应用较广泛的第２代光敏剂，现已成为一种高效、毒副作用低、非常有应用前景的新一代光动力药物。

常见的有：①血卟啉单甲醚（ｍＩＭＥ）——我国首创的一种单体卟啉新型光敏剂，与ＨＰＤ比，ＨＭＭＥ具有光敏化力强、肿瘤选择性摄入率高、光动力效率强、毒性低、无致突变和致畸形作用等Ｌ５】。

②苯丙卟啉衍生物单酸环Ａ——利用丁炔二酸二甲酯和原卟啉二甲酯的加成反应所得．目前可合成高纯度成品。

特点ｔ能快速在癌细胞内聚积，并能很快排泄清除，用药和光照的间隔大约３ｈ。

因此对皮肤光敏性维持时间很短，对皮肤癌的治疗很有效，并能成功治疗老年人眼睛的黄斑变性和脉络膜黑素瘤，被认为是一种肿瘤ＰＤＴ较为理想的光敏剂Ⅲ】。

③问四羟基苯基二氢卟酚（ｍ１唧）——对皮肤的光敏反应较小，可在１４ｄ内清除［６］６。

４．１．２内源性卟啉此类光敏剂本身不具光敏活性，当该类药物分子进入体内后，可被增生活跃的细胞选择性吸收并积累，在细胞内转化为具有光敏活性的物质，如原卟啉Ⅸ等卟啉类物质，从而起到光敏荆作用。

应用较为广泛的第２代光敏剂为５．ＡＬＡ，它是人体中血红素合成过程中的基本原料。

在此过程中。

ＡＬＡ在相关酶的催化下生成原卟啉——一种高效光敏剂，它在亚铁螯合酶的作用下与亚铁离子结合生成血红素。

正常组织如体表皮肤中由于该酶活性正常，故只有极少的原卟啉积累。

在肿瘤细胞中由于亚铁螯合酶活性特别低，所以当存在大量５．ＡＬＡ并生成足够的原卟啉时，该原卟啉无法转变成血红素而在肿瘤中贮留。

因此，由体外输入５．ＡＬＡ，在肿瘤中内源生成原卟啉光敏剂即可进行ＰＤＴ，同时又大大改善了皮肤的光毒副作用ⅢＪ。

实验表明，５．ＡＬＡ对胶质瘤细胞有相对较高的选择性，而对周围正常组织和水肿带作用甚微，所产生的细胞毒作用主要依赖于５．ＡＬＡ的浓度和光照强
万方数据
度，其他影响因子对其作用过程影响甚小【１６Ｊ。

４．２金属酞菁类
金属酞菁类光敏剂有铝酞菁和锌酞菁，前者为铝酞菁的磺化物即三磺酸铝酞菁（ＡＩｓ：Ｐｃ），后者则为锌酞菁与二棕榈酰基磷脂胆碱制成小单室脂质体的ＮＳ悬液。

金属酞菁的理化性质稳定，在红光区的吸收系数较ＨＰＤ高ｌＯ一５０倍，半衰期短，毒副反应小，但仍处于实验阶段，尚有一些不明确的地方，尤其是体内实验部分［１７－１８】。

其他第２代光敏剂如苯并卟啉衍生物、血卟啉单甲醚、ｍＴｎＰＣ以及叶绿素降解产物衍生物，有二氢卟吩ｅ５。

Ｃ１５单甲醚、焦脱镁叶绿酸．２．脱氧葡萄糖胺等多数已进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验阶段。

５ＰＤＴ存在的问题
ＰＤＴ存在的问题主要是如何提高光敏剂在靶组织的特异性浓聚，以及尽量减少ＰＤＴ所带来的光毒副作用等。

为了提高光敏剂的组织特异性，当前的研究方向就是寻找新一代光敏剂。

另外，ＴＩＩｔＡＮＤ等【１９】报道了把光敏荆跟一个多肽段偶联，利用活化膜表面的方法促进光敏剂在靶标组织的浓集。

虽然此方法未能明显有效地提高光敏剂在靶标组织的浓度。

却为我们提示了一条新的途径。

光毒副作用是指在ＰＤＴ过程中，因为光敏剂的非特异性分布，接触可见光之后，在非靶标组织出现光动力学损伤，例如在皮肤。

在ＰＤＴ之后可出现皮肤搔痒、疼痛，甚至炎症反应。

患者在接受光动力治疗全过程中都必须避免与可见光接触。

只能生活在黑暗中。

这给患者带来痛苦。

产生光毒副作用与光敏剂的激活光波长密切相关。

光敏剂的激活光波长偏离可见光区越远，产生这种光毒副作用将会越小。

另外。

光敏剂的最大吸收波长（ｈ懈）对其光敏化力也有重要影响，Ｌ．ｎａｘ在６００—８００ｈｉｌｌ的红光区时最易穿过人体组织。

并且Ｌ，ｎａｘ越长，光对人体组织的穿透能力越强，对靶组织的穿透深度越大．光敏副作用就越小啪Ｊ。

６结语
由于ＰＤＴ所具有的独特优势，越来越受到关注。

近１０几年来人们对ＰＤＴ的临床应用以及新的光敏荆和光源进行了广泛的探索和研究，尤其是对ＰＩ）Ｔ治疗机制的研究，特别是有关ＰＤＴ诱导凋亡机制的研究也越来越深入和广泛。

同时，ＰＤＴ存在的皮肤光敏毒性问题、光敏剂对肿瘤组织的特异性
问题，以及光线穿透深度的限制等，也正在进一步研究、解决当中。

随着对ＰＤＴ诱导细胞凋亡机制的深入研究，必将会极大地推动光动力疗法的改进和提高，使其更好地造福于人类。

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（上援第４９页）
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小肠内潴留食物残渣没有一定形态和双层肠壁征。

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若粪石性小肠梗阻一旦确诊，就需手术治疗。

ＣＴ能明确粪石位于小肠或结肠，正确指导临床治疗。

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