糖尿病的精准诊治

糖尿病的精准诊治

“精准医学”已成为医学界的热门词汇，寻根溯源，它实际上来源于个体化医疗，或者说精准医学是一种最高层次的个体化医疗。年初宣布精准医学计划时，美国总统奥巴马在演说中提到两类疾病，一类是肿瘤，另一类是糖尿病。本文从糖尿病入手，简要介绍个体化医疗及精准医学对其诊疗的影响。

古代糖尿病的诊治

自古以来，医生面对的都是特定的个体，因而在上古时期就开始出现个体化的学术思想。希波克拉底曾有语录：“一个医生不仅要准备好去做什么是正确的，而且要做到让患者和外部环境相协调”。这在一定程度上已经体现了医学的个体化属性。

而在中国古代，中医学“同病异治、异病同治”原则也是个体化医疗发展到一定程度的表现。具体到糖尿病诊治，我国传统医学常将患者分为病在“上焦、中焦、下焦”三大类型，病在下焦实际上就是糖尿病肾病的一种体现，因此其治疗就必须有所不同。然而，古代个体化医疗的最大问题在于，诊断完全基于现象而不是本质，有些治疗糖尿病的方案确实可以改善症状，但不能有效降低血糖，因而长期疗效一定不佳。因此古代的朴素个体化医疗的思想受制于有效诊断和治疗手段的匮乏。

现代实践中的个体化医疗

近100余年来，个体化医疗变得越来越有效了。首先是疾病的精确分类得到了明显提高。1936年，糖尿病被分为1型和2型。有效的口服降糖药问世以后，2型糖尿病患者可以使用口服降糖药治疗，而1型糖尿病患者则通常只能使用胰岛素。基于本质的分类使精确诊断成为可能，从而能够指导个体化医疗。

其次是复杂疾病的异质性使个体化医疗成为主流。2型糖尿病是典型的异质性疾病，每一个患者的胰岛细胞功能和胰岛素敏感性都不尽相同，造成治疗方案的有效性和安全性有个体差异。然而，我们长期以来只采用“试错法”寻找适合每一患者的方案。

个体化医疗的现状

上世纪八九十年代，循证医学兴起，略微常见的疾病均出版了临床诊疗指南。然而，“唯循证医学论”的弊病恰恰阻碍了个体化医疗的发展。虽然这一问题的例子在糖尿病领域并不多见，但在肿瘤领域则有活生生的例子。现已证实HER2阳性的乳腺癌患者用曲妥珠单抗治疗有效，但这类患者不足30%，如果采用循证医学

要求的随机对照临床试验，该药很可能因为有效性不佳而不能上市。幸运的是研究人员具有个体化医疗的思想，从而促成了这一大类重要治疗方法得以问世。

现阶段遗传学的突飞猛进对精确诊断起到了很强的推动作用。糖尿病的分类已经由原先2大类变成了4大类：1型、2型、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病；特殊类型糖尿病又分为8个亚类，亚类里还有更细的分支。随着基础医学的发展，单基因糖尿病已经被发现了至少27种，而这些类型在以前都被误认为属于2型或1型。当前如果遗传学检测发现患儿的糖尿病属于某种特殊类型，则相应治疗方案可能发生颠覆性的改变。这里最典型的例子当属新生儿糖尿病。尽管200年前该病就已经被观察到，但长期被当作1型糖尿病处理，临床疗效并不理想。革命性的改变是在2004年，第1个新生儿糖尿病的致病基因KCNJ11被发现。因该基因是编码胰岛β细胞膜的钾通道重要基因，立即让人们想到可以试用磺脲类药物（作用于细胞膜钾通道），结果使这一类患者的治疗方案彻底改写。

着眼于更大规模的遗传学研究则带来更为丰富的信息。人类基因组计划（HGP）已经于2003年完成，它带来的海量数据，将精准医学推向一个更高的层次。

个体化医疗变身精准医学

HGP完成以后，NIH提出了对个体化医疗的新的诠释：用每一个体的遗传学信息来指导疾病的预防、诊断和治疗。也就是说，遗传学信息是当代个体化医疗的基础。而HGP提供的尚待被解码识别的海量遗传学信息，就构成了精准医学的基础。

2011年，美国国家科学院下属的国家安全委员会出版了《走向精准医学》一书，该书强调根据个体特点调整医学治疗措施。这些特点的各种组合将疾病诊断分类为更细并且更为合理的亚群，而这些特点本身则需要通过遗传学信息和表型信息的整合研究所获得。从这个意义上讲，精准医学和当代的个体化医疗是一致的，摒弃个体化治疗的原因是由于个体化治疗的概念被各商业机构滥用，必须用“精准医学”这样一个严肃名词取而代之。

药物遗传学将是未来亮点

通往精准医学之路还相当漫长，人类对于海量遗传学信息和各种疾病相关表型信息之间的联系还知之甚少。不过，药物遗传学和药物基因组学的迅猛发展将使其在精准医学中的应用成为可能，将是近期精准医学的重要手段。

仍以糖尿病为例，目前糖尿病的治疗药物已经多达10余类，每类有若干种。近年来的全基因组关联研究（GWAS）已经发现了基因对于药物疗效及安全性的显著影响，这些研究成果有望在不远的将来投入临床应用。

比如，最为广泛使用的药物二甲双胍是各学会指南里推荐的几乎是唯一的一线用药，并且也被研究证明有预防糖尿病的作用。但是，临床上也能见到用二甲双胍

疗效不佳和二甲双胍不能耐受的病例。目前GWAS研究已经发现在基因ATM位点的核苷酸种类变化和二甲双胍的疗效显著相关，而OCT1基因则与二甲双胍的血药浓度显著相关。那么，如果能够发现所有影响二甲双胍疗效和安全性的基因位点，我们就能够在用药前预测疗效和安全性，则用药的成功率理论上可以达到百分之百，不必让患者走弯路了。

精准医学必会着眼预防

将人类基因组真正解码之后，着眼于预防一定会成为医学的重点。对于糖尿病这样一种逐渐进展的慢性病尤其如此。

首先，我们已经发现了至少50个基因与2型糖尿病的发生有关。如果能够发现所有对糖尿病有影响的基因，我们就可以评价每个个体的糖尿病易感性，从而在其生命的不同阶段提出不同的预防建议。这是精准医学的目标之一。当然，这一工作比想象的复杂得多，因为遗传学信息只是疾病发生的一部分原因。Pima印第安人被认为是很容易发生糖尿病的类型，但生活在墨西哥的Pima印第安人的糖尿病患病率远低于美国西南的Pima印第安人，而他们的遗传背景是相同的。因此，如果基因和环境相互作用能够被我们了解清楚，那么精准医学将前进一大步。

另一方面，已知的遗传学信息已经能够在疾病预防上起到一定的作用。在糖耐量异常人群中进行的4大里程碑试验（我国的大庆研究、芬兰的DPS研究、美国的DPP研究和印度的IDPP研究）已经证明二甲双胍和生活方式干预都将产生一定的预防2型糖尿病效果。但如果药物基因组学信息提示患者不宜用二甲双胍，则我们应该向患者推荐单纯生活方式干预。这也是精准医学能够给临床预防工作带来的益处。

整合“组学”拓宽未来之路

随着测序技术的发展，我们不仅可以透彻掌握DNA的信息（基因组学），也可以方便地获得mRNA的信息（转录组学）和蛋白质的信息（蛋白质组学），此外还有表观遗传组学、代谢组学等。通过系统生物学的思想，整合这些信息，理解疾病的致病机理，将是未来的发展方向。

对系统生物学研究来说，糖尿病是一个有趣的疾病。糖代谢本身有着它自己的负反馈调节系统，同时与脂代谢及肾素-血管紧张素-醛固酮系统也有相互作用关系，如果结合各种“组学”数据，对糖尿病的致病机理必然有更深刻的认识，并最终转化为新的思路、新的治疗靶点和新的预防策略。

综上所述，个体化医疗的思想源于古代，如今被赋予了越来越多的内涵。当疾病的分类能够越来越科学并且越来越细致的时候，个体化治疗的精准程度就越来越令人满意。在后GWAS时代，药物遗传学和药物基因组学将在通往精准医学之路