肿瘤具有多种抑制免疫系统及其效应因子的机制

肿瘤具有多种抑制免疫系统及其效应因子的机制，以达到免疫逃逸的目的。肿瘤免疫治疗的主要目标是增加特异性抗肿瘤CD4+和CD8' T细胞免疫反应。“免疫检验点”即为抑制受体和抑制信号通路，这些“检验点”在正常情况下能抑制T细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸〔‘」。肿瘤特异性T细胞上的共受体介导的抑制信号可阻碍抗癌免疫，阻断肿瘤上这种抑制免疫信号，可最终达到消除肿瘤的目的。PD-1( programmeddeath-1)作为T细胞抑制受体，在肿瘤细胞中可限制T细胞效应子的功能，在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用〔0。本文就PD-1及其配体、PD-1 / PD-Ls信号通路以及PD-1抗体在肿瘤治疗中的应用作一综述。

1. 1 PD-1的发现1992年，在研究可诱导性细胞程序凋亡中，对LyD9和2B4. 11细胞采用削减杂交法得到了PD-1，当时认为该分子与细胞死亡相关，因此称其为程序性细胞死亡1受体。随后却发现，PD-1并非直接与细胞程序性凋亡相关〔0。直至1998年，有研究者发现，某种杂交的小鼠可自发狼疮样关节炎和肾小球肾炎，小鼠脾脏肿大，产生了大量非T 细胞依赖抗原的特异性抗体。自此，研究者对PD-1具有负向调节免疫的功能有了初步的认识

PD-1小鼠缺失试验表明，PD-1具有抑制T细胞活化的功能，PD-1缺失的小鼠会出现延迟性、器官特异性自身免疫。PD-1的缺失在不同情况下均能加速组织特异性自身免疫疾病，如红斑狼疮的LPR模型及糖尿病的NOD小鼠模型〔6」。同时，基因学证明，PD-1可能在外周组织中作为淋巴应答的抑制子存在

PD-1在活化的T,B细胞及单核细胞中表达，也在树突状细胞(}dendritic cells DCs)与NIA T细胞相互作用的调节性T细胞(}T regulatory cells } Tregs)中表达。研究发现，PD-1与肿瘤的免疫逃逸相关，其被T细胞受体(}T cell receptor TCI}信号诱导，并在慢病毒感染及癌症中上调无衰竭T细胞。

PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 CB7-DC)是PD-1结合配体，属于B7家族蛋白成员〔‘。」，是工型糖蛋白，具有IGV和IGC结构域。PD-L 1在T细胞、B细胞、巨噬细胞、DCs以及一些非免疫细胞中表达。肿瘤细胞中的1型及2型干扰素(interferon } IFN)可上调PD-1的表达。研究发现，PD-L1配体涉及宿主免疫系统的逃逸及肿瘤抗凋亡的活性〔“」。PD-L1的广泛表达表明PD-1 / PD-L1在调解效应T细胞应答中具有重要作用。在抗原递呈细胞(antigen presentingcells } APCs)中PD-L1表达在外周组织，直接抑制淋巴球的自身反应。

程序性死亡分子1(programmed death 1, PD一1)/PD一1配体(PD-1 ligand, PD-L1 )信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断PD-1/PD-L1信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应。目前免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体因其特异性强、副作用低、肿瘤控制时间长等优点已成为治疗NSCLC新方向

PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成员之一，由胞外段、疏水性跨膜区、胞内段组成，其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-basedinhibitory motif, ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)[“]。其中，ITSM的激活与效应性T细胞应答活性密切相关。PD-1可表达于活化的CD4' T细胞、CD 8' T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞上[fiol。另外，研究[is]显示PD-1也表达于调节性T细胞(regulatory T cell,Treg )，并能促进Treg细胞的增殖，抑制免疫应答。PD-1包括两个配体:PD-L1，PD-L2(B7-CD）CD273)[‘斗]。其中，PD-L1是PD-1的主要配体，在许多恶性肿瘤中高表达，包括NSCLC}'s}'6}、黑色素瘤[fll、肾细胞癌[ls}、前列腺癌[lv}、乳腺癌[2U}、胶质瘤[21}等。研究[22,23发现PD-LI在肿瘤浸润性树突状细

胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocytes, TILs)、肿瘤浸润性巨噬细胞中也表达。目前认为PD-L1的表达可能有两种机制fs,2al .①由肿瘤的癌基因调控，也称为固有免疫抵抗，通过PI3IZ-AIZT, EGPR, ALIZ/STAT3等信号通路诱导肿瘤细胞表达PD-L1，此时PD-L1的表达是持续性的，与肿瘤微环境中炎症反应无关f2s-27]②由肿瘤免疫微环境中的T 细胞驱动的，亦称为适应性免疫抵抗，此时PD-L1是抗肿瘤免疫效应过程中产生的炎症信号诱发的，呈非持续性表达，可使机体免受感染引发的、免疫介导的组织损伤。

研究[13,14,30,31}表明，PD-LI作为B7家族中一个重要T细胞共抑制分子，与PD-1结合后可通过ITSM募集酪氨酸磷酸酶SHP-2，进而去磷酸化TCR信号通路上的多个关键分子，抑制CD4 T , CDS T细胞的增殖和活性，负性调节机体免疫应答过程。在健康的机体中，PD-1/PD-L1信号通路的激活可最大程度减少免疫反应对周围组织的损伤，避免发生自身免疫疾病。然而，PD-1/PD-L1信号通路激活可使肿瘤局部微环境T细胞免疫效应降

低，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。机制尚不完全清楚，可能有以下几个方面:①诱导T细胞耐受:PD-L1与PD-1持续作用可抑制TCR介导的停止信号，导致T细胞的外周耐受。利用抗PD-1、抗PD-L1抗体阻断两者相互作用，可降低T细胞的运动性、增加T细胞与树突状细胞作用时间，导致自身免疫性糖尿病形成[33] .②诱导T细胞凋亡:肿瘤细胞表达的PD-LI能通过与PD-1及其他受体结合增加抗原特异性T细胞的凋亡，阻断PD-LI能减少T细胞凋亡。另外，小鼠模型也显示PD-LI能促进活化的肿瘤效应性T细胞的凋亡[34] .

③诱导T细胞耗竭:研究[35]显示:17.g%的肿瘤发生与慢性感染密切相关。而对慢性病毒感染的研究发现，PD-1在功能耗竭的T细胞上高表达，阻断PD-1/PD-L1信号通路可以恢复T 细胞的增殖、分泌和杀伤功能[36]最新的研究f3}1表明:肿瘤微环境中的TILs的耗竭与肿瘤细胞、肿瘤来源的髓系细胞分泌的PD-L1有关，阻断PD-1/PD-L1信号通路可以增加效应性