第十章海洋药物

目前海洋生物研究的主要领域
目前对海洋产物的研究主要集中在: 目前对海洋产物的研究主要集中在: 生物活性化合物的研究与开发:包括发现, 生物活性化合物的研究与开发:包括发现, 结构修饰,合成. 结构修饰,合成. 发现新结构. 发现新结构. 海洋生物工程. 海洋生物工程.
目前海洋生物生物活性研究的主要领域
第二节
大环内酯类
一,特点 是海洋生物中最常见的一类化合物; 是海洋生物中最常见的一类化合物; 结构中均含有内酯环; 结构中均含有内酯环; 环的大小差别较大,从十到六十元都有; 环的大小差别较大,从十到六十元都有; 多具有明显的抗肿瘤活性. 多具有明显的抗肿瘤活性.
二,简单大环内酯类化合物
特点:仅有一个内酯环,环上仅有OH或烷基取代, 或烷基取代, 特点:仅有一个内酯环,环上仅有 或烷基取代 为长链脂肪酸形成的内酯. 为长链脂肪酸形成的内酯. 如aplyolide A,B,C , ,
四,海洋药物研究的发展趋势
半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要. 半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要. 海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术 和关键手段 . 现有技术集成组装是现实可行的新途径. 现有技术集成组装是现实可行的新途径. 以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋 天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活 跃的分支. 跃的分支. 相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重 相信 世纪我国海洋药物研究与开发将有重 大突破, 大突破,真正的蓝色药业必将成为我国国民经 济中举足轻重的高新技术产业. 济中举足轻重的高新技术产业.
五,海洋天然产物的化合物类型
目前人们对海洋生物的认识相当有限, 目前人们对海洋生物的认识相当有限,利用 率仅为1%左右. 1%左右 率仅为1%左右. 已有的研究表明: 已有的研究表明:海洋天然产物的结构千差 万别,新的骨架结构不断被发现. 万别,新的骨架结构不断被发现. 就目前的研究积累, 就目前的研究积累,海洋天然产物常见的化 合物有:萜类,甾体,多糖,蛋白质, 合物有:萜类,甾体,多糖,蛋白质,脂肪烃 以及海洋生物特有的结构类型. 以及海洋生物特有的结构类型. 目前发现的海洋天然产物中结构特殊, 目前发现的海洋天然产物中结构特殊,生物 活性明显的化合物类型有:大环内酯,聚醚, 活性明显的化合物类型有:大环内酯,聚醚, 肽类,C15乙酸原化合物 前列腺素类似物等. 乙酸原化合物, 肽类,C15乙酸原化合物,前列腺素类似物等.
预防, 预防,治疗心脑血管疾病的药用海洋生物 海洋生物不饱和脂肪酸 ,抗心脑血管疾病海 洋药物 ,海洋生物毒素
海洋生物
岗比毒甲藻(Gambierdis-cus toxicus) 岗比毒甲藻
毒素名称
药理作用
西加毒素(CTX) 强心 西加毒素
麝 香 蛸 (Eledone moschats) 和 迄今最强降压物质, 迄今最强降压物质,其效 麝香蛸毒素 应比硝酸甘油强数千倍 E.aldrovandi后部唾液腺 后部唾液腺 蓝 斑 环 蛸 [ Octopus (Hapalochlae- 蓝 斑 环 蛸 毒 素 降压 (maculotoxin) na) maculosus] ]
国内概况
我国是世界上最早应用海洋药物的国家. 我国是世界上最早应用海洋药物的国家. 写成于公元一世纪的《神农本草经》 写成于公元一世纪的《神农本草经》中收载海 洋药物约为10种 洋药物约为 种. 年李时珍所写的《 到1596年李时珍所写的《本草纲目》中海洋药 年李时珍所写的 本草纲目》 余种. 物90余种. 余种 至1765年,《本草纲目拾遗》中海洋药物总数 年 本草纲目拾遗》 发展到100余种. 余种. 发展到 余种 目前,可作药用的海洋生物达1 余种. 目前,可作药用的海洋生物达 000余种. 余种
三,海洋药物的研究概况 国外概况
1964 年日本学者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 为开端, 为开端, 1968 年美国 年美国NIC对海洋生物资源的抗癌活性 对海洋生物资源的抗癌活性 筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域. 筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域. NIC每年研究,检测的上万个天然产物中, 每年研究, 每年研究 检测的上万个天然产物中, 1/4 来自海洋生物. 来自海洋生物.
二,海洋生物的特点
生活环境与陆生生物迥然不同: 生活环境与陆生生物迥然不同:有一定的水 高盐度,小温差,有限的溶解氧, 压,高盐度,小温差,有限的溶解氧,有限的 光照及化学缓冲海水体系; 光照及化学缓冲海水体系; 次生代谢产物较陆生生物独特新颖: 次生代谢产物较陆生生物独特新颖:新陈代 生存繁殖方式,适应机制具有显著特性; 谢,生存繁殖方式,适应机制具有显著特性; 化合物结构独特,生物活性多样; 化合物结构独特,生物活性多样; 开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实 开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实 际应用价值. 际应用价值.
头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微 生物中发现并开发成功的第一个"海洋新抗" 生物中发现并开发成功的第一个"海洋新抗", 开创了开发海洋新抗生药的先例. 开创了开发海洋新抗生药的先例. 海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine), , 后研究成功合成方法,获得有效抗癌药物阿糖 后研究成功合成方法,获得有效抗癌药物阿糖 胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C),目前在市场 , 上获得广泛应用. 上获得广泛应用.
链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella) 链膝沟藻 长尾背肛海兔(Stylocheiluslongi) 长尾背肛海兔
石房哈毒素(STX) 石房哈毒素
降压 强心, 强心,降压
反转快速电刺激诱导的房 颤
海兔毒素
屯属(Fugu sp.) 东方鳓 屯属
河豚毒素(TTX) 抗心率失常 河豚毒素
槽沟海葵(Anemoniashlcate) ATX-Ⅱ毒素 槽沟海葵 Ⅱ
我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学 年全国科学 我国现代海洋药物的发展是在 大会上提出"向海洋要药" 大会上提出"向海洋要药" ,"开发海洋湖沼 资源,创建中国蓝色药业"的战略设想之后, 资源,创建中国蓝色药业"的战略设想之后, 结束了缓慢发展的历史, 结束了缓慢发展的历史,进入高速发展的新时 期的. 期的. 相继成立了中科院海洋所,植物所, 相继成立了中科院海洋所,植物所,及农业部 黄海所,青岛海洋大学,中山大学, 黄海所,青岛海洋大学,中山大学,北京大学 等一批海洋生物研究及药物开发基地. 等一批海洋生物研究及药物开发基地. 随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展, 随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展, 也给我国的海洋生物研究注入了新的活力. 也给我国的海洋生物研究注入了新的活力. 我国同世界先进水平的差距正逐步缩短. 我国同世界先进水平的差距正逐步缩短.
具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在进行临床试验的海洋药物 正在进行临床试验的海洋药物 药物名称
Ectrinascidin 743 Dolastatin-10 Bryostatin-1 Bryostatin-4 Halichondria-BHalichondria okadai Manoealide 海绵(该药已被美国 FDA批准 批准) 批准
80 年代后期,科学技术的进步,尤其是现代生物工 年代后期,科学技术的进步, 程技术,使海洋药物的广泛开发成为可能.对海洋药 程技术,使海洋药物的广泛开发成为可能. 物的研究与开发获得不少具有突破性的成果, 物的研究与开发获得不少具有突破性的成果,已从海 海绵,腔肠动物,被囊动物, 葵,海绵,腔肠动物,被囊动物,棘皮动物和微生物 体内分离得到具有抗菌,抗病毒,止血,镇痛,抗炎, 体内分离得到具有抗菌,抗病毒,止血,镇痛,抗炎, 抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物. 抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物. 有很好的抗癌作用; 如从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用; 存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤, 为强的抗肿瘤, 免疫抑制剂; 免疫抑制剂; 硫酸软骨素(chondroitin sulfate 鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素 硫酸软骨素 A)具有降血脂,抗动脉硬化的作用. 具有降血脂, 具有降血脂 抗动脉硬化的作用. 从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒 (anthoplearin) A 和 B等. 等
具有免疫增强, 具有免疫增强,诱导分 化,增强其他细胞毒药 物活性
1994年《联合国海洋法公约》正式生效,许多沿海国 年 联合国海洋法公约》正式生效, 家都把开发利用海洋作为基本国策. 家都把开发利用海洋作为基本国策. 美,日,英,法,俄等国分别推出包括开发海洋药物 在内的"海洋生物技术计划" 海洋蓝宝石计划" 在内的"海洋生物技术计划","海洋蓝宝石计划", 海洋生物开发计划" "海洋生物开发计划"等,投入巨资发展海洋药物及 其他海洋生物技术. 其他海洋生物技术. 世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构. 世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构. 由于现代分离分析技术的发展与应用, 由于现代分离分析技术的发展与应用,使复杂的海洋 生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定. 生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定. 新的基因工程, 新的基因工程,细胞工程和酶工程等生物技术的研究 与应用,进一步促进了海洋药物的研究与开发. 与应用,进一步促进了海洋药物的研究与开发. 海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点. 海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点.
生物来源
红 树 海 蛸 (ecteinascidia turbinate) 截 尾 海 兔 (dolabella auricularia)
多室草苔虫(bugula neritina) 多室草苔虫
抗微生物感染海洋生物 50年前第一个海洋生物抗生素 头孢菌素,开 年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素 年前第一个海洋生物抗生素 头孢菌素, 创了开发海洋新抗生素的先河; 创了开发海洋新抗生素的先河; 广谱低毒抗生素—伊他霉素; 广谱低毒抗生素 伊他霉素; 伊他霉素 海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达 88.5%,是人类历史上从动物界找到的第一种抗 , 真菌皂苷. 真菌皂苷. 其他如皮肤抗炎作用,抗放射性活性物质, 其他如皮肤抗炎作用,抗放射性活性物质,海 洋医用生物材料鲎试剂,河豚毒素试剂, 洋医用生物材料鲎试剂,河豚毒素试剂,甲壳 珊瑚骨材料,海洋生物滋补保健品等. 素,珊瑚骨材料,海洋生物滋补保健品等.
第十章 海洋天然药物
MARINE NATURAL MEDICINE
海底世界
海星
海兔
海兔
海兔
柳珊瑚,海树 柳珊瑚,
第一节
概
述
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一,海洋知多少? 海洋知多少?
海洋占地球表面积的70.8%; ; 海洋占地球表面积的
海洋生物量占地球总生物量的87%; ; 海洋生物量占地球总生物量的 海洋生物种类达20多万种 多万种; 海洋生物种类达 多万种; 我国海岸线长1.8万多公里 海域面积约500 万多公里, 我国海岸线长 万多公里,海域面积约 万平方公里; 万平方公里; 海洋药用资源蕴藏十分丰富, 海洋药用资源蕴藏十分丰富,涉及海洋生物 5个生物界,44个生物门,20278种. 个生物界, 个生物门 个生物门, 个生物界 种
为海洋动物的化学防御物质,有强的毒鱼活性. 为海洋动物的化学防御物质,有强的毒鱼活性.
又如(-)-macrolactin A,(+)-macrolactin E 又如 ,
具有抗病毒活性. 具有抗病毒活性.
三,内酯环含有氧环的大环内酯类
特点:大环内酯环上含有氧环,氧环可为三元, 特点:大环内酯环上含有氧环,氧环可为三元,五 六元不等. 元,六元不等. 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键, 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键,羟基在 代谢过程中氧化,脱水所致. 代谢过程中氧化,脱水所致. 如bryostatin-1