关于干混悬剂、混悬颗粒共性问题的探讨

一、概述

混悬剂（Suspensions）系指难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体介质中形成的分散体系。它属于粗分散系，分散相有时可达总重量的50%。干混悬剂系指将混悬剂制成干粉的形式，临用时加水或其他液体分散介质，制成高含量混悬剂。

颗粒剂（Granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，按其溶解性能可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒等。混悬颗粒系指难溶性药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂，临用时加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服。

凡要求的剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶解的难溶性药物，或味道不适、难于吞服或两种液体混合时溶解度降低的药物，为了产生长效作用或提高在水溶液中稳定性的药物，均可制成混悬剂。

二、中国药典及其他各国药典制剂通则中关于混悬剂及颗粒剂（混悬颗粒）的要求

1、混悬剂制剂通则要求

剂型中国药典欧洲药典英国药典日本药局方

混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂口服液体制剂系由一种或多种活性成分在赋形剂中所组成的溶液剂、乳剂或混悬剂。

口服混悬剂可允许出现沉积物，但振摇后即分散。系由一种或多种活性成分混悬于适宜的赋形剂中的口服液体制剂。混悬的固体放置后可缓慢分层，经振摇后应易于分散。是将分布很细的药物混悬于液体赋形剂中制成液体制剂。

分类混悬液、干混悬剂、浓混悬液溶液剂、乳剂、混悬剂同欧洲药典

需检验项目装量、干燥失重（2.0%）、沉降体积比（0.9）、含量均匀度（单剂量）含量均匀度（单剂量）同欧洲药典

2、颗粒剂（混悬颗粒）制剂通则要求

剂型中国药典欧洲药典英国药典日本药局方

颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。

混悬颗粒：系指难溶性固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂。临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服系由固态干燥粉末集结的足以耐受贮运操作的颗粒组成。其中有些可吞服、可嚼服，有些可溶解或分散于水或其他合适的液体后服用。同欧洲药典系指将药物或其混合物制成颗粒的剂型

分类可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒泡腾颗粒剂、包衣颗粒剂（一般为多剂量）、肠溶颗粒剂、改良释放颗粒剂同欧洲药典

需检验项目粒度、干燥失重（2.0%）、装量差异（单剂量）重量差异（单剂量）、含量均匀度（小于2mg）同欧洲药典颗粒大小分布试验、崩解时限

3、结论：

中国药典将干混悬剂分成：干混悬剂、混悬颗粒。干混悬剂需检测沉降体积比，而混悬颗粒需检查粒度，其他项均一致。

欧洲药典及英国药典基本相同，在颗粒剂描述中“有些颗粒剂可分散于水或其他适宜的液体后服用”与混悬颗粒概念相似，但颗粒剂分类中无混悬颗粒概念；另将干混悬剂归属于混悬剂中，同时归属于口服液体制剂类别中；颗粒剂及混悬剂需检查项目相同，均为含量均匀度或重量差异，颗粒剂不需检查粒度，混悬剂不需检查沉降体积比。

日本药典关于颗粒剂、混悬剂概念较笼统，但关于颗粒剂明确规定检查粒度，混悬剂未规定检查沉降体积比。

三、中国药典及其他各国药典关于抗生素类干混悬剂、混悬颗粒具体品种的有关规定

3、结论：

中国药典将干混悬剂分成：干混悬剂、混悬颗粒。干混悬剂需检测沉降体积比，而混悬颗粒需检查粒度，其他项均一致。

欧洲药典及英国药典基本相同，在颗粒剂描述中“有些颗粒剂可分散于水或其他适宜的液体后服用”与混悬颗粒概念相似，但颗粒剂分类中无混悬颗粒概念；另将干混悬剂归属于混悬剂中，同时归属于口服液体制剂类别中；颗粒剂及混悬剂需检查项目相同，均为含量均匀度或重量差异，颗粒剂不需检查粒度，混悬剂不需检查沉降体积比。

日本药典关于颗粒剂、混悬剂概念较笼统，但关于颗粒剂明确规定检查粒度，混悬剂未规定检查沉降体积比。

三、中国药典及其他各国药典关于抗生素类干混悬剂、混悬颗粒具体品种的有关规定

4、结论：

关于具体品种中国药典规定较混乱，头孢克洛、阿奇霉素干混悬剂、颗粒剂性状规定有交叉；颗粒剂规定为：混悬颗粒；干混悬剂规定为：为细小的颗粒或粉末；不同之处为混悬颗粒需检测粒度，而由颗粒组成的干混悬剂不需检测此项；同为单剂量干混悬剂的头孢克洛、头孢拉定，因前者性状中有颗粒，不检查沉降体积比，后者为粉末，需检查沉降体积比；同为粉末状干混悬剂，头孢拉定检查沉降体积比，而罗红霉素未进行。

英国药典将混悬剂分为混悬液及干混悬剂，列表中两个品种均为干混悬剂。性状中均规定组成中可有粉末和颗粒，均不需进行沉降体积比检查；而颗粒剂概念较笼统，关于具体品种查阅，无混悬颗粒品种，由此可见混悬剂与颗粒剂无交叉内容，且颗粒剂不需检查粒度。

美国药典关于干混悬剂概念较清晰，即为由主药及其辅料组成的干混和物，同时美国药典无颗粒剂剂型，干混悬剂不需检查沉降体积比。

四、共性问题的探讨

1、干混悬剂

干混悬剂属于混悬剂，加水分散后，应符合混悬剂的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下称，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性（主要取决于主药的性质）外，还应（1）沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散；（2）混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变（3）容易倾倒。上述为混悬剂的物理稳定性。

1.1干混悬剂制备工艺需关注问题

混悬剂分散相（药物）微粒大于胶粒，微粒布朗运动不显著，易受重力作用而沉降，即动力学不稳定体系。因此，混悬剂的处方设计应充分考虑微粒聚集与沉降等问题。根据上述特点制备工艺中可加入稳定剂，包括：（1）润湿剂：疏水性药物配制时必须加入润湿剂，使其能被水润湿，润湿剂应具有表面活性作用，具有合适的溶解度。（2）助悬剂：增加混悬剂中分散介质的黏度，从而降低药物微粒的沉降速度，防止微粒间互相聚集或结晶的转变。（3）絮凝剂与反絮凝剂：降低ξ电位，使微粒间排斥力低于吸引力，微粒成疏松的絮状凝聚体。

1.2 质量研究中反应物理稳定性的项目

沉降体积比：用F表示，F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就