细胞凋亡的分子机制
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从形态学上看 (图 1),细胞凋亡是一变化的过程。首先细胞变圆 ,随即与 周围细胞脱离 ;细胞失去微绒毛 ,胞浆浓缩 ,内质网扩张呈泡状并与细胞膜 融合 ,核染色质密度增高 ,凝聚在核膜周边 ;然后核染色质断裂为大小不等 的片段 ,与某些细胞器如线粒体聚集在一起 ,被反折的细胞膜包围。从外观 上看 ,细胞表面产生了许多泡状或芽状突起 ;接着这些突起逐渐分隔 ,形成 单个的凋亡小体 ( apoptotic body) ;最后凋亡小体被邻近的正常细胞吞噬 并消化。细胞凋亡过程中有一些标志性的生物化学变化 :细胞膜上的磷脂 酰丝氨酸 ( PS)由膜内侧面翻到外侧面 ;胞质内蛋白酶活化 ,发生级联反应 ( cascade) ,同时有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成等变化 ;细胞核内 染色质 DNA被核酸酶酶切成以核小体180～200bp为重复单位的片段 ,如 果将从凋亡细胞中提取的 DNA进行琼脂糖凝胶电泳 ,会形成梯状的 DNA 条带 (DNA ladder)。
从细胞功能上看 ,细胞凋亡对多细胞生物体具有重要的 意义 。一方面在生物发育过程中细胞凋亡可以清除没有功能 的、不需要的、不正常的和有害的细胞 ,优化组织器官的结 构和细胞数目 ,确保正常个体发育。另一方面在生物体整个 生命过程中 ,每天都会产生许多功能异常的细胞 ,如癌变细胞、 衰老细胞、被微生物侵袭的细胞等。细胞凋亡可以将这些细 胞清除 ,并且由新诞生的功能正常的细胞替换。因此 ,体内细 胞的诞生和死亡处于动态平衡 ,从而维持机体组织器官中细 胞数量稳定和功能正常。
PS:磷脂酸与丝氨酸酯化生成的化合物。是血小板膜带负电荷的 酸性磷脂(即血小板第三因子)。当血小板因组织受损而被激活时， 其膜的这些磷脂转向外侧，作为表面催化制与其他凝血因子一起 导致凝血酶原的活化。 Cascade:细胞内信号传递途径关联蛋白质的系列反应，即通过多 次的逐级放大使较弱的输入信号转变为极强的输出信号，导致各 种生理响应的过程。一般包括磷酸化和去磷酸化反应。
基本的分子机制
C. elegans的细胞凋亡过程比较简单,现已鉴定并得到确认的是共有四个基因编 码的蛋白质参与了凋亡过程,它们分别具有抑制、启动或产生效应的作用,包括egl1、ced-3, ced-4和ced-9。Ced-9 ( cell death abnormal)与哺乳动物Bcl-2蛋白家 族中的Bcl-2蛋白(见后述)在结构和功能上同源,具有抑制凋亡启动的作用。Egl-1 ( egg laying defective)与Bcl-2蛋白家族中的唯BH3域蛋白(BH3-only p roteins)同源 (见后述) ,具有启动凋亡的作用。ced-4与哺乳动物的衔接蛋白apaf-1 (见后述)同 源,具有推动凋亡进程的作用。而ced-3则与哺乳动物胱天蛋白酶蛋白家族( caspases)同源(见后述) ,具有执行凋亡的作用,使细胞表现出典型的凋亡形态变化。 C. elegans的凋亡信号通路如图3所示。在正常细胞中, ced-9结合在线粒体膜上, 并且与ced-4牢固结合形成复合体而抑制ced-4的功能。当细胞接收到凋亡信号后, egl-1蛋白开始高表达,它直接与ced-9结合,而使ced-4与ced-9脱离进入胞浆;而后 ced-4与ced-3结合形成ced-3 /ced-4蛋白复合体并移向核膜,同时ced-4与ced-3的 结合使得ced-3在局部的浓度升高,有助于ced-3聚合和自我活化;最后被活化的 ced-3催化水解细胞中的各种底物,使细胞表现出典型的凋亡形态变化。C. elegans的凋亡信号通路看似简单,然而它的发现却是由三位科学家前后30年承前 启后的艰辛工作才得以完成,以下就三位科学家30年来的研究历程作一简要回顾。
凋亡基本的分子机制及其发现
C. elegans细胞凋亡的分子机制 ydneyBrenner将C. elegans作为模型动物 为凋亡研究提供绝好材料 John E. Sulston完成C. elegans细胞谱系 绘制,使研究凋亡分子机制成为可能 H. RobertHorvitz对凋亡分子机制的阐明
早在 1896年科学家就已经在鱼类神经元的发育过程中观察到细胞凋亡的现象 , 细胞凋亡的概念最早是由英国阿伯丁大学的病理学家科尔 ( Kerr)提出的 ,同时 他还详尽描述了死亡过程中细胞的形态学变化。进入 20世纪 60年代后 ,细胞凋 亡的研究进入到基因水平 ,先后有三位科学家 ,即美国加州伯克莱科学研究所的 悉尼· 布雷内(1927年出生 )、英国剑桥桑格 ( Sanger)研究中心的约翰· 苏尔斯顿 (1942年出生 )和美国麻省理工学院的罗伯特· 霍维茨(1947年出生 )(图 2) ,他们 用秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans, C. elegans)作为动物模型做了开创性 的工作 ,为此共同获得了2002年诺贝尔生理或医学奖。公报称 ,由于他们发现了 器官发育的基因调控和细胞的程序性死亡(genetic regulation of organ
细胞凋亡
从形态学上看 从细胞功能上看
细胞凋亡 ( apoptosis)或程序性细胞死亡 ( programmed cell death, PCD )是指在一定的条件下 ,细胞遵循固定的程序 , 自己结束生命的过程 。从细胞功能上看 ,一个多细胞生物体 中 ,在正常条件下 ,某些细胞的死亡是细胞个体发育的一个阶 段 (最后阶段的正常个体发育过程,称之为程序性死亡( PCD )。从形态上看,上述细胞死亡 有其特定的形态学变化,染色质浓缩和DNA降解等等;)。这种死亡是一种预定的、 并受到严格程序控制例如细胞产生膜泡、具有上述形态学特 点的细胞死亡称之为凋亡。由于在绝大多数情况下 ,程序性死 亡具有与凋亡相同的形态学变化 ,因此 ,这两个概念或名词可 以看成是从不同角度描述的同一过程 ,可以混用。
从形态学上看 (图 1),细胞凋亡是一变化的过程。首先细胞变圆 ,随即与 周围细胞脱离 ;细胞失去微绒毛 ,胞浆浓缩 ,内质网扩张呈泡状并与细胞膜 融合 ,核染色质密度增高 ,凝聚在核膜周边 ;然后核染色质断裂为大小不等 的片段 ,与某些细胞器如线粒体聚集在一起 ,被反折的细胞膜包围。从外观 上看 ,细胞表面产生了许多泡状或芽状突起 ;接着这些突起逐渐分隔 ,形成 单个的凋亡小体 ( apoptotic body) ;最后凋亡小体被邻近的正常细胞吞噬 并消化。细胞凋亡过程中有一些标志性的生物化学变化 :细胞膜上的磷脂 酰丝氨酸 ( PS)由膜内侧面翻到外侧面 ;胞质内蛋白酶活化 ,发生级联反应 ( cascade) ,同时有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成等变化 ;细胞核内 染色质 DNA被核酸酶酶切成以核小体180～200bp为重复单位的片段 ,如 果将从凋亡细胞中提取的 DNA进行琼脂糖凝胶电泳 ,会形成梯状的 DNA 条带 (DNA ladder)。
从细胞功能上看 ,细胞凋亡对多细胞生物体具有重要的 意义 。一方面在生物发育过程中细胞凋亡可以清除没有功能 的、不需要的、不正常的和有害的细胞 ,优化组织器官的结 构和细胞数目 ,确保正常个体发育。另一方面在生物体整个 生命过程中 ,每天都会产生许多功能异常的细胞 ,如癌变细胞、 衰老细胞、被微生物侵袭的细胞等。细胞凋亡可以将这些细 胞清除 ,并且由新诞生的功能正常的细胞替换。因此 ,体内细 胞的诞生和死亡处于动态平衡 ,从而维持机体组织器官中细 胞数量稳定和功能正常。
PS:磷脂酸与丝氨酸酯化生成的化合物。是血小板膜带负电荷的 酸性磷脂(即血小板第三因子)。当血小板因组织受损而被激活时， 其膜的这些磷脂转向外侧，作为表面催化制与其他凝血因子一起 导致凝血酶原的活化。 Cascade:细胞内信号传递途径关联蛋白质的系列反应，即通过多 次的逐级放大使较弱的输入信号转变为极强的输出信号，导致各 种生理响应的过程。一般包括磷酸化和去磷酸化反应。
基本的分子机制
C. elegans的细胞凋亡过程比较简单,现已鉴定并得到确认的是共有四个基因编 码的蛋白质参与了凋亡过程,它们分别具有抑制、启动或产生效应的作用,包括egl1、ced-3, ced-4和ced-9。Ced-9 ( cell death abnormal)与哺乳动物Bcl-2蛋白家 族中的Bcl-2蛋白(见后述)在结构和功能上同源,具有抑制凋亡启动的作用。Egl-1 ( egg laying defective)与Bcl-2蛋白家族中的唯BH3域蛋白(BH3-only p roteins)同源 (见后述) ,具有启动凋亡的作用。ced-4与哺乳动物的衔接蛋白apaf-1 (见后述)同 源,具有推动凋亡进程的作用。而ced-3则与哺乳动物胱天蛋白酶蛋白家族( caspases)同源(见后述) ,具有执行凋亡的作用,使细胞表现出典型的凋亡形态变化。 C. elegans的凋亡信号通路如图3所示。在正常细胞中, ced-9结合在线粒体膜上, 并且与ced-4牢固结合形成复合体而抑制ced-4的功能。当细胞接收到凋亡信号后, egl-1蛋白开始高表达,它直接与ced-9结合,而使ced-4与ced-9脱离进入胞浆;而后 ced-4与ced-3结合形成ced-3 /ced-4蛋白复合体并移向核膜,同时ced-4与ced-3的 结合使得ced-3在局部的浓度升高,有助于ced-3聚合和自我活化;最后被活化的 ced-3催化水解细胞中的各种底物,使细胞表现出典型的凋亡形态变化。C. elegans的凋亡信号通路看似简单,然而它的发现却是由三位科学家前后30年承前 启后的艰辛工作才得以完成,以下就三位科学家30年来的研究历程作一简要回顾。
凋亡基本的分子机制及其发现
C. elegans细胞凋亡的分子机制 ydneyBrenner将C. elegans作为模型动物 为凋亡研究提供绝好材料 John E. Sulston完成C. elegans细胞谱系 绘制,使研究凋亡分子机制成为可能 H. RobertHorvitz对凋亡分子机制的阐明
早在 1896年科学家就已经在鱼类神经元的发育过程中观察到细胞凋亡的现象 , 细胞凋亡的概念最早是由英国阿伯丁大学的病理学家科尔 ( Kerr)提出的 ,同时 他还详尽描述了死亡过程中细胞的形态学变化。进入 20世纪 60年代后 ,细胞凋 亡的研究进入到基因水平 ,先后有三位科学家 ,即美国加州伯克莱科学研究所的 悉尼· 布雷内(1927年出生 )、英国剑桥桑格 ( Sanger)研究中心的约翰· 苏尔斯顿 (1942年出生 )和美国麻省理工学院的罗伯特· 霍维茨(1947年出生 )(图 2) ,他们 用秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans, C. elegans)作为动物模型做了开创性 的工作 ,为此共同获得了2002年诺贝尔生理或医学奖。公报称 ,由于他们发现了 器官发育的基因调控和细胞的程序性死亡(genetic regulation of organ
细胞凋亡
从形态学上看 从细胞功能上看
细胞凋亡 ( apoptosis)或程序性细胞死亡 ( programmed cell death, PCD )是指在一定的条件下 ,细胞遵循固定的程序 , 自己结束生命的过程 。从细胞功能上看 ,一个多细胞生物体 中 ,在正常条件下 ,某些细胞的死亡是细胞个体发育的一个阶 段 (最后阶段的正常个体发育过程,称之为程序性死亡( PCD )。从形态上看,上述细胞死亡 有其特定的形态学变化,染色质浓缩和DNA降解等等;)。这种死亡是一种预定的、 并受到严格程序控制例如细胞产生膜泡、具有上述形态学特 点的细胞死亡称之为凋亡。由于在绝大多数情况下 ,程序性死 亡具有与凋亡相同的形态学变化 ,因此 ,这两个概念或名词可 以看成是从不同角度描述的同一过程 ,可以混用。