脑转移靶区勾画

Weber B, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1287-1289.
•♂ 55-years-old NS, stage IV EGFR+ (del ex 19) Lung
使用克唑替尼前
克唑替尼250mg每天两次治疗6周后
CTONG 0803：
厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移的II期研究
269
538 269
RTOG 0933 保护海马WBRT可以 保护记忆和QOL
J Clin Oncol 32:3810-3816
三、驱动基因阳性的脑转移
驱动基因阳性脑转移治疗：
分子靶向治疗
EGFR-TKI治疗肺癌脑转移: ---单独应用 ---与放疗联合
厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶，而非正常脑组织
脑转移的治疗手段
虽然近20年脑转移的手 术治疗、放疗和新的全身
手术 放疗
治疗选择均有显著的进展， 但生存率并不乐观。典型
的生存期仍以月来计算
化疗 靶向
脑转移不同方案中位生存时间比较
治疗方案
无治疗 激素治疗 全脑放疗 手术+全脑放疗 SRS+全脑放疗
中位生存时间（月）
1-2 2-3 3-6 10-16 6-15
PD
WBI+ 埃克替尼/化疗
PD
生存者 继续随访
18-75 岁
预期生存时间≧12 周 ECOG评分0-1
WBI 组 30GY/3GY/10F ±化疗
颅内
颅外 埃克替尼 125mg tid
PD
iPFS
PFS
OS
主要终点:
颅内无进展生存时间(iPFS)
次要终点: 无进展生存时间(PFS) 颅内客观缓解率(iORR)； 总生存(OS) 安全性和耐受性
危及器官（OAR）的勾画
• 海马的勾画（参照RTOG 0933勾画）
• • • • 请注意我们并不是勾画整个海马, 而更关注的是齿状回颗粒细胞亚区 (SGZ) 在MRI的T1加权轴位序列上勾画海马。 由于海马中灰质占优势，主要在勾画颞角内侧的T1低信号区。 海马分成三个解剖亚区：头、体、尾；注意头部位于下方或尾侧，体部位于 上后方，而尾部是最头侧的（上方）而且是最后方的，在矢状位上侧脑室平 面上总体呈“香蕉”形。 从侧脑室颞角的新月形底部作为尾侧（下方）勾画的起始部位，在脑脊液低 信号内侧勾画低密度的灰质，海马在侧脑室颞角存在时一直位于其内侧，在 可以在见到侧脑室的层面，把它作为内侧标志。当T1低信号的结构不再靠近 侧脑室边缘时海马的勾画结束。
T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287
研究设计(NCT01724801)
伴脑转移的晚期NSCLC
EGFR 突变阳性& 既往未 接受过EGFR TKI治疗 脑转移灶≧3个 R 1 ：1 埃克替尼组 125mg tid 颅内 颅内+颅外
埃克替尼+ 化疗
一、1-3个脑转移WBRT是否必须？
Local Therapy +/-WBRT in patients with brain metastases
Study N Num BM 1 1. 2. 1. 2. 1. 2. Arms Years of Accrual 1989-1997 Intracranial Recurrence Lower OS QoL Neurocog
伴有无症状脑转移的 NSCLC 一线含铂双药治疗2~6个周期后 颅外病灶无进展 腺癌或 EGFR活性突变 ECOG 0~2分 18－75岁 (n=48)
野生型 (n=15) 外显子19缺失 (n=4)
厄洛替尼 150mg/天
颅内病灶 PD或 出现脑转移症状
• 主要终点：PFS
总计 (n=48)
Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05
靶向治疗优于WBRT
对于有EGFR突变的肺癌脑转移患者：
埃克替尼优于全脑放疗
问题： 1、靶向治疗全组生存仍较短（10月） 2、WBRT还做不做 3、耐药后脑转移如何处理 4、其它类型的突变如何处理（ALK、ROS1）
化疗
8-12
Wen PY,et al. Cancer:Principles & Practice of Oncology 2001: 2655-2670
关于WBRT的认识
WBRT是脑转移瘤的主要（标准）治疗模式，能较
快缓解患者的神经症状 适合治疗单发或多发脑转移 CR＋PR 60％（体积缩小与生存及神经功能改善相 关）[1] SRS+WBRT将局部控制率由70%提高至90%
结论: 非小细胞肺癌脑转移吉非替尼+WBRT疗效优
于单纯吉非替尼
Asian Pacific J Cancer Prev, 2012 13, 909-914
EGFR TKIs plus WBRT Demonstrated No Survival Benefit Other Than That of TKIs Alone in Patients with NSCLC and EGFR Mutation and Brain Metastases
1996-2007
Lower
No difference
Trend to worse
Worse
NCCTG N0574 ASCO 2015
213
1-3
1. 2.
SRS SRS +WBRT
2006-2013
Lower
No difference
Worse
Worse
JCOG0504 ASCO 2016
271
1-4
WBRT + TKI？
Gefitinib Alone or with Concomitant Whole Brain Radiotherapy for Patients with Brain Metastasis from Non-small-cell Lung Cancer: A Retrospective Study （回顾性）
30
40
PFSi=颅内PFS PFS=确认的形态学证实的颅内或颅外PFS
Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.
试验结论

该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移 患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半 的患者可以延迟1.5年的至放疗时间

19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更 好的预后
SBS+WBRT使新发脑转移率由50%降至30%
中位生存期3-6月，1年生存率10-15％ [2]
1. Soffietti R, et al. J Neurooncol 2005; 75:31–42. 2. Eichler AF..Oncologist 2007; 12:884–898.
WBRT剂量、时间与分割
No difference （KPS） No difference （KPS） No difference
N/A
132
1-4
1999-2003
Lower
No difference （MMSE） Inconclusive
58
1-3
2001-2007
Lower
359
1-3
1. 2.
Local Therapy Local Therapy +WBRT
二次分析显示： DS-GPA得分高者加用WBRT生存获益
MST：16.7M vs 10.6M
全脑放射治疗（WBRT）？
1-3脑转移WBRT同步推量同样保护海马
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Apr;76(5):1480-5
二、多发脑转移WBRT地位
Lancet. 2016; 388(10055):2004-2014.
• 目的：观察WBRT+TKI是否优于单纯TKI?（回顾性） • 材料和方法：230例伴EGFR突变和脑转移的NSCLC入组 ，116例单纯TKI，51例TKI+WBRT
颅内控制率 全身控制率 OS 7.4 7.9 26.4
TKI
TKI+WBRT
P值
6.9 0.232
7.5 0.546
21.6 0.049
1. NCCN NSCLC guideline 2016.v4. 2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914. 3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol 2012;24:679–86.
结论：WBRT并未提高EGFR突变伴脑转移的NSCLC疗效
J Thorac Oncol. 2016 May 26
Impact of Deferring Radiation Therapy in Patients With EGFR Mutant NSCLC Who Develop Brain Metastases（回顾性）
• 李祥攀
• 付振明 • 胡广原 • 钟亚华 • 韩 光
武汉大学人民医院肿瘤中心
武汉大学人民医院肿瘤中心 华中科技大学同济医院肿瘤科 武汉大学中南医院肿瘤中心 武汉大学人民医院肿瘤中心
指导审核专家
• 宋启斌
• 肖建平
武汉大学人民医院肿瘤中心
医科院肿瘤医院放疗科
靶区定义
• 脑转移瘤的靶区定义 GTV:CT/MRI上显示的可见肿瘤（T1增强） CTV:全脑 PTV:CTV+0.5CM
Patchell JAMA 1998 JROSG 99-1 JAMA 2006 MDACC Lancet Oncol 2009 ECRTC 22952 JCO 2011,2013
95
Surgery Surgery + WBRT SRS SRS +WBRT SRS SRS +WBRT
No difference No difference Worse
L858R缺失 (n=4)
未知 (n=25)
CR
PR ORR SD DCR
PD 未评估
0
5 5 2
7 8 0
0
4 4 0
4 0 0
1
1 2 1
3 1 0
1
16 17 5
6 2 1
2 (4.2%)
26 (54.2%) 28 (58.3%) 8 (16.7%) 36 (75.0%)
11 (22.9%) 1 (2.1%)
结论：EGFR突变患者，先前应用TKI而推迟脑部放疗（SRS或WBRT） 将降低生存疗效 IJROBP 2016 95 673-9
四、特殊类型的脑转移
Leptomeningeal Metastases
脑转移瘤精准放疗靶区勾画图谱
李祥攀 武汉大学人民医院 肿瘤中心
2016-08-15
靶区勾画专家组成员
用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC 颅内转移灶中的浓聚
造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像： 小脑有两个有增强信号的转移病灶
[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET图像和头颅 MRI图像进行整合： • 小脑转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚 • 正常脑实质则无显示
Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.
CTONG 0803：结果
100 组 mPFSi mPFS mOS N 48 48 48 事件 39 41 36 中位 (月)
80
PFS/OS率 (%) 60 40 20 0
10.13 9.67 18.90
亚组分析
0
10
20 时间 (月)
脑转移瘤概述
• 脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤 的10倍
• 约8%-10%肿瘤患者发生有症状的脑转移
• 肺癌脑转移为最主要来源，占脑转移瘤的一半；黑色素瘤 脑转移率逐年升高 • 80%位于大脑半球，15%位于小脑，5%位于脑干 • 预后差，缺乏有效的治疗方法，严重影响患者生活质量
JROSG 99-1 入组情况
• 入组条件：
• 年龄 ≥18岁
• 1-4个脑转移瘤 • 肿瘤直径≤3cm • KPS≥ 70 • 颅外疾病控制超过6月
ห้องสมุดไป่ตู้
• 全脑放疗30Gy/10F
JAMA. 2006;295(21)
加用WBRT不延长生存但减少颅内复发
结论：相比于单SRS，WBRT+SRS未能提高1-4个脑转移患者的生存率，但减少 了颅内复发和后继的挽救性治疗
1. 2.
Resection + SRS Resection + WBRT
Lower
No difference
N/A
Generally worse
试验设计
Neuro-Oncology. 2015; 17(suppl 5)
3月时认知功能明显降低
结论：SRS后加WBRT对生存无影响，但可致患者认知功能下降，特别是会影响 其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言流畅性
• WBRT标准剂量包括30Gy/10次，也可以37.5Gy/15次， 然而在PS状态差的患者 • SRS单次最大边缘剂量 根据肿瘤体积（最大径 ≤2cm、2.1-3cm、 3.1-4cm）可以为24、 也可以20Gy/5次
18、15Gy
Lancet. 2004;363(9422) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34(3) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;47(2)