产前诊断及其在国内应用的分析

必颠是可以治疗的。
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５％１９】．而由胎儿脐血取样引起的流产率比之高２～３
倍【１…，困此该方法一般只使用在一些特殊的病例上。目前， 羊膜腔穿刺和绒毛取样是最常用的两种产前诊断取样方法。 对染色体病产前诊断而言，莳者比后者更为常用。 自１９５６年问世以来，羊膜腔穿刺术经过多次的改进，已 成为当今世界各地最常用且安全可靠的产前诊断取材方法； 此法通常抽取２０ｍｌ左右的羊水即可顺利完成细胞培养并得 出核型分析结果。羊膜腔穿刺通常限于孕中期，并以１６～１８ 孕ｗ为最佳。因为在此期间采集的羊水细胞数量多，体外生 长活力强，故成功率高，效果好。孕期早于１６ｗ时，羊水细胞 数量少；而孕期超过２４ｗ时，羊水细胞生长活力明显减弱．死 亡细胞比例升高．这都会延长体外细胞培养时间或影响检查 效果。目前的羊膜腔穿刺成功率可高达９５％以上。根据 １９９７年统计，美国体外羊水细胞培养成功率高达９９
４０％。
三、产前诊断取材途径 产前诊断敢材方法包括两大类．即刨伤性方法和非刨伤 眭方法。酶者主要包括羊膜腔穿刺、绒毛取样、胎儿脐血取 样、胎儿镜和胚胎活检等；后者则主要包括超声波图像以业 目前仍然处于尝试中的母体外周血或宫颈Ｌｌ采集脱落检测 胎儿细胞等。尽管刨伤性产前诊断方法有可能对母体或胎 儿造成不同程度的损害，但是由于其直接分析胎儿的材料， 诊断结果准确性高，对胎儿的损害可以通过操作技术的改 进、经验的积累和先进设备（如高敏度的超声波仪）的配合加 以避免．或者使之减轻到最低限度．故仍然是目前产前诊断 的｝要方法。据目前统计．由羊膜腔穿刺引起的流产率约为
左右。
７％。
最好的产前筛查例产是目前国外已经广泛使用、而国内 部份地区正在进行的对唐氏综合征和１８三体综合征的产前 筛查，即所渭孕妇血清筛查。该筛查检查利用对外周血中的 某些生化标志（如甲胎蛋白．人类绒毛促性腺激素，雌三醇 等）的测定，通过生物统计学对影响生化标志的不同因素的 处理得出槲对的风险率。美国妇产科学院于１９８５年以正式 文件下达到全体妇产科医生．要求”．母位孕妇说明和提供 母体血清筛查，并且制定丁一系列的有关临床以及产前诊断 实验室的政策和准则指标。筛查结果必须和各种影响因素 如孕妇年龄、体重、孕妇疾病（特别是糖尿病）、种族等作校正 并通过生物统计学计算得出风险值［“。应该对筛查阳性者 提供诊断性的产前检查方法作唐氏综台征或１８三体综合征 怍最后的诊断。其中应用得最ｒ泛而准确的方法是细胞遗 传学的诊断方法。这通常是通过羊细胞培养作染色体分析。 通过这种“筛查一诊断”双重检查可以把对人群胎儿中孕中 期唐氏综台征的检出率提高到６５％ｌ“。目前正在尝试的 “孕早期母体血清筛查一胎儿颈部皮肤裙增厚超声波检测一 胎儿细胞核型分析”三联检查方法可以将产前唐氏综合征检 Ｈ｛宰提高到８０％或更高∞Ｊ。 通过１５年的实践证明，母体血清筛查是产前诊断中对 唐氏综台征阱盟其他染色体异常进行筛查的～种十分有效 的捡查项月，具有相当理想的经济效益，十分值得在我国推 广使用。但是，在此强凋的是：只用母体血清筛查不能把唐
Hale Waihona Puke Baidu万方数据
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中国优生与遗传杂志２００３年第１１卷第１期
ｆＥ何个筛查项目开展的目的都是为ｒ能向被筛查对 象提供宵戈疹滴的信息。这种信息应当有利于对疾病的诊 断和防治，崮此．筛查项目的普厦开展必须煎循一定的标准。 根据世界卫生组织１９６８年提出的要求．这样的标准主要包 括ｌ“：（１）疾病定义明确，临床诊断可靠；（２）疾病会严萌危害 ＾、体健康，甚至可能致命；（３）疾病的龇行率卡日对较高且清 楚＋而且患病者和非患病学在人群巾的分布脂况明确；（４）具 有经济效益．筛奁项目本身所需要的费用低，其带来的经济 和社会效益超过其给病人及其家属带来的心埋副作用；（５） 有相应的高度敏感性和特异性的确诊方法配合；（６）筛查阳 肚结果的随访措施包括向病人及其家属提供有关疾病风险 和防治等的遗传咨＇币Ｊ。此外．如果是进行新书儿筛查．痰病
中国优生与遗传杂志２００３年第１１卷第１期
产前诊断及其在国内应用的分析
陆国辉１陈天健２黄尚志３杨冬梓一 （１．美国南卡大学医学院妇产科２．美国南亚拉巴马大学医学院医学遗传教研组 ３．中国协和医科大学医学遗传学系４．广州中山医科大学孙逸仙附属医院妇产科） 中图分类号：Ｒ７１４．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—９５３４（２００３１０１—０００１—０５ 确性高、特异性高、敏感性高的产前诊断方法。产前诊断需 要有专业的人才队伍，同时也要求多种专业学科的配合，其 中包括产科、儿科、临床遗传、细胞遗传、生物化学遗传、分子 遗传以及遗传咨询等。 能进行产前诊断的疾病大概可以分为六太类：（１）胎儿 感染（如巨细胞病毒感染、风疹病毒感染、单纯疱疹病毒感 染、弓形体病、以及性传播疾病等）；（２）染色体病（如唐氏综 合征、１３三体综合征、１８三体综合征、涂氏（Ｔｕｒｎｅｒ）综合征 等）；（３１先天畸形（这主要指的是多基因疾病，如先天性神经 管缺损、先天性心脏病、腹壁缺陷、先天性髋脱位、先天性马 蹄内翻足等）；（４）遗传性代谢疾病（如糖原贮积症、粘多糖贮 积病、半乳糖血症、苯丙酮酸尿症、枫糖尿症等）；（５）单基因 疾病（如假肥大型肌营养不良症、地中海贫血、血友病、脆性 ｘ综合征等）；（６）其他。目前在我国进行产前诊断的疾病仍 然以胎儿感染疾病、先天畸形和染色体病等三大类为主。由 于染色体病与孕妇年龄关系密切【４】．随着我国孕妇年龄逐年 的升高以及卫生环境不断改善，染色体病占产前诊断中的比 例将越来越大。随着基因组工程的逐步完善和致病基困不 断的发现，单基因疾病的产前诊断也将会逐年增加。由于癌 基因和肿瘤抑制基因的发现．把肿瘤易感胎儿在出生前诊断 出来也将变成现实。 二、产前筛查与产前诊断 可以把对胎儿健康状况的检查方法分为筛查性检查和 诊断性检查两大类别。两者都可以应用物理．生化或遗传等 方法间接或直接地对有疑问的疾病进行检查。筛查性检查 一般具有方法简单．结果快速，成本低廉．可分析大批量标 本。但其敏感性和特异性均较差。而诊断性检查则有高度 的敏感性和特异性，结果准确可靠，但成本高．费时长。两者 间的根本区别在于：筛查检查的结果不能作为对所疑问的疾 病作最后诊断的依据，而诊断性检查的结果则可以。所以必 须遵从筛查性检查在先．诊断性检查在后。即“筛查一诊断” 的原则。筛查检查的结果通常分为阳性和阴性两种。筛查 阳性只能为病人和医务人员提供“有可能患病”的信号，而筛 查结果阴性也不能百分百地排除患病的可能性；通常以百分 比来表示这样的“可能性”（即风险率）的高低，其百分比是多 少？则必须通过复杂的生物统计学方法进行计算才能得到。 必须为筛查结果阳性者提供诊断性的检查．以达到对所疑问 的疾病进行最终诊断的目的。否则．筛查检查就失去了意
目前对胎儿染色体病的诊断方法仍然以细胞遗传的按
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中国优生与遗传杂志２００３年第儿卷第ｌ期 到分析为丰。通过胎儿细胞核型分析，可以诊断出几乎 １００％的数Ｈ性染色体异常和人部分明显的结构性染色体异 常。近年发展起来的分子细胞遗传方法可以将一些使用核 型分析方法不能发现或确诊的染色体畸变检测出来．达包括 标志染色体、微缺失综合征、以及其他一些染色体隐蔽性重 排等，其特异性和敏感度十分高。荧光原位杂交（即ＦＩＳＨ） 足分子细胞遗传方法中最基础而最常用的方法，能对唐氏综 合征或其他常见的数目性染色体病作诊断性的检查，其最 大的优点之是能利用问期细胞作标奉，而且所需要的细胞 数量不多，故可以使用于束经培养的羊水细胞和绒毛细胞、 植人前诊断和母体外周血商集胎儿细胞珍断等。ＦＩＳＨ特别 是问期棱ＦＩＳＨ交所需要的时间短，诊断准确性高。在特殊 的情况下，使用ＦＩＳｔｔ方法对特定的染色体病进行产前诊断 是一种简单方便．快速而准确的方法。但是，ＦＩＳＨ法与染色 体核型分折不同。尚不能一次性地将所有的染色俸进行分 析，也不窖易在产前诊断中将某些结构性染色体重排（如倒 位）检测出来【１４】。因此，ＦＩＳＨ法不能完全代替染色体桉型 分析法对染色体病进行产酶诊断，只能用于有限的已知的染 色体异常的诊断。由于染色体病表型的高度异质性和分子 细胞遗传疗法的局限性，在使用ＦＩＳＨ法对所怀疑的疾病不 能作出诊断的情况下，还必须常规地使用细胞遗传核型分析 作最后的确诊，以肪止对其他染色体畸变的漏诊。这是目前 美国产前诊断常规的做法。随着现代分子遗传诊断技术、荧 光原伉杂交和其他的分子细胞遗传学技术的发展，产前诊断 中对染色俸病的诊断方法将会不断改进和更新。这样的辅 助性产前诊断方法的应用将遥渐增加。 五、生化遗传诊断在产前诊断中仍占一席之地 遗传性代谢病常表现为：（１）反应底物及其副产物的堆 积，如苯丙酮髓尿症；（２）中间代谢产物的堆积，如半乳糖血 症、枫糖屎症、尿黑酸尿症等；（３）代谢终产物缺乏，如克汀 病．白化病；（４）反馈抑制减弱，如２１一羟化酶缺陷；ｔ５）酶活 性升高使产物生成过多，如痛风；（６）受体或转运缺陷，如家 族性高胆固醇血症。这些生化的异常．可以通过生化遗传学 方法进｛，检测．达到确诊的目的。所谓生化遗传诊断是应用
义。
随着人类健康水平的改善．原来儿科死亡率甚高的非典 型遗传性疫病（如营养不良、传染病及感染性疾病）逐年减 小．而与遗传有关的疾病则相应增加。据目前临床资料分 析，普通人群中的遗传病流行率可高达７３‰．ＩＩ。甚至有人 认为，除了外伤性骨折以外，其他疾病都与遗传因素有关。 我国每年约有二千万的新生儿出生。据我国１９８６年～１９８７ 年以医院为基础的不完全调查统计，新生儿中发现患有出生 缺陷的发病牢为１ ３０．５／万“。虽然此调查的群体代表性差 一些．但反映了我国出生缺陷的发病率近似值（实际应高于 此值１。估计我国人群中唐氏综台征的发生率估计与国外的 相似．在１／６５０～１／８００之间ｂ】；各地的苯丙酮尿症、假肥大 型肌营养不良症等遗传病的发病率估计也与国外的接近；中 南地区的地中海贫血发病率高；先天性神经管畸形在我国北 方部份地区高发；环境污染容易使孕妇接触致畸物质而导致 胎儿染色体畸变风险高；感染性疾病仍然相当普遍，性传播 疾病的死灰复燃并传播等等；所有这些事实说明了广泛建立 和健全产前诊断的必要性。可以说．没有健全的全国性产前 诊断网．就难以全面落实优生优育。 一、产前诊断 目前，产前诊断已成为国外发达国家临床产科学的重要 组成部分。在发达国家，大多数的３５和３５岁以上的孕妇都 能接受产前诊断检查，对常见的唐氏综合征的产前诊断早已 被明确列为产辩常规检查项目之一。产前诊断主要目的是 为可能出现遗传病或与遗传因素有关的疾病以及具有其他 导致畸胎因素的高风险家庭提供充足可靠的信息．使他们能 够在妊娠期对异常的胎儿作出自己适当的选择。其具体表 现在：（１）当检查结果正常时，为风险家庭提供肯定证据．使 之放心；（２）为风险夫妇在计划怀孕之前提供风险信息；（３） 及早为个别愿意保留患病胎儿的孕妇提供有关遗传病的信 息．作好精神上的准备．肚利于妊娠期间或对分娩后子女的 保健和抚养；（４）在诊断结果异常时．使有关专业人员及时作 好异常胎儿出生时和出生后处理的准备；（５）为打算作流产 的风险夫妇提供信息，使他们在精神和物质上作好准备。 产前诊断直接关系到胎儿健康以及孕妇家庭的精神经 济压力问题，故产前诊断项目的建立必须采取严肃认真的科 学态度，并要其备一定的条件和遵循一定的标准。这主要包 括：（１）疾病应该有明确的定义以及诊断标准；（２）疾病严重． 需要中止妊娠；（３）对疾病无法治疗，或疗效很差；（４）疾病向 下代传播的风险高；（５１中止妊娠可被孕妇接受；（６）具有准
氏综台征诊断出来。
利用羊水细胞进行细胞遗传学诊断所需时间一般为７一ｌＯｄ 进行羊膜腔穿刺的指征通常包括Ｈ一：（１）胎儿出生时年 龄选３５步或以上的孕妇；（２）常染色体三体综合征（如唐氏 综合征）妊娠史阳性ｉ（３）胎儿父母任 方为结构性染色体碲 变携带者；（４）先天性神经管缺损家族史阳性；（５）胎儿患可 诊断性遗传病的风险率高；（６）母体血清筛查阳性；（７）异常 超声波榆查结果；（８）阳性妊娠期致畸物质接触史。 妊娠早期采集绒毛是产前诊断另一种取材方法，最先由 我国的医生发明ｌ”Ｉ，后来在世界各地普遍采用，并已证明安 全可靠¨川。其优点是可以在早期进行取材．而早期完成产 前诊断．可以早日解脱孕妇和家人的忧虑，而且一旦孕妇选 择治疗性流产，手术对孕妇的伤害和风险皆小。其缺点是导 致流产的风险要较羊膜腔穿刺高，此外绒毛的核型分析的准 确性不如羊水，但对于基凶诊断没有影响。值得注意的是， 目前普遍不主张９孕周以内采集绒毛．以避免胎儿短肢畸形 发生的可能性［１２，“一。 且前国内一些地方将胎儿脐血取样方法取代羊膜腔穿 刺。这是一种非常错误的做法。其主要理由是：（１）由胎儿 脐血取样引起的诊断性流产率高；（２）母体细咆污染机会大， 不利于作分子遗传诊断；（３）对』＝多数的代谢性遗传疾病的 产莳诊断都饕求使用羊水细胞或绒毛细胞作生化分析；（４） 胎儿脐血不能用于对开放性先天性神经管畸形的诊断。相 反，通过对羊术中的甲胎蛋白和乙酰胆硷酯酶的检查．可以 对胎儿开放性神经管畸形进行诊断．其准确度高达９９％以 四、染色体病的产前诊断方法以核型分析为主 染色体病是由于染色体异常所引致的一大类遗传性疾 病．患者常有智力低下和头面部畸形等表现。国外的统计资 料表明，在每１５０个新生儿中就有一个染色体异常患者。早 期流产病例中有一半左右是由于染色体异常所引致Ｈ】。染 色体结构异常占全部胎儿染色体异常的比例可高达３０％～