治疗用生物技术药物非临床安全性评价的特殊性

生物技术药物的特点
多功能性:在同一生物体内，生物技术药物的受体
可能广泛分布，从而产生广泛的药理活性和毒性作 用。
免疫原性:对实验动物而言，许多生物技术药物都
是异源大分子，具有免疫原性，其诱生的免疫反应
可能会对安全性评价的结果wenku.baidu.com生影响。
药理作用的放大或延伸。
免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激
由免疫介导的清除机制可能影响生物技术药物在动物体内
的药代动力学行为。
“以科学为基础”和“具体问题具体分析”是生物
技术药物非临床安全性评价的灵魂。
非临床安全性评价的基本内容与化学药物相同,但
评价中实验项目的选择、实验设计和结果评价等
都应该结合具体药物的特点来进行。
构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不 能完全地确认其化学结构。

种属特异性:生物技术药物的作用靶点主要是受体或抗原表位。不同种属动
物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。另外，不同种属的动物对同一 生物技术药物也可能表现出的不同反应。这是生物技术药物需要采用相关动 物来进行安全性评价的主要原因。
要
通常将人源性重组蛋白与动物同类蛋白氨基酸序列
一致性被当作筛选相关动物的手段，但事实却往往 与设想不一致，蛋白质的同源性是筛选相关动物的 起点，但不能作为确定相关动物的手段。
对生物技术药物而言，如果能够找到相关动物且对
其生物学活性已充分了解，一种动物已足够。不相 关动物的毒性试验结果会对预测人体可能的毒性反 应产生误导。
生物技术药物分子量较高，往往在动物体内具有免疫原性。
在重复给药毒性实验期间应注意检测抗体滴度、出现抗体 的动物数、中和抗体等。如果生物技术药物的免疫原性不
干扰对安全评价数据的解释，可认为抗体的产生并无特殊
意义。
由于蛋白质在生物体内会很快降解为小肽和氨基酸，因此
其药代动力学研究具有相当的难度。
反应及过敏反应。
杂质或污染物引起的毒性。
一般来说，用于毒理试验的产品应与拟用于临
床试验的产品具有可比性。当在药物的开发过
程中为提高产品的质量或产量进行工艺改进时， 应考虑到生产工艺改变对动物实验结果外推至 人体可能产生影响。
相关动物的选择
非临床安全性评价的意义很大程度上取决于动物毒
性反应和人体不良反应之间的相关性，因此选择一 种与人体相关的动物对于非临床安全性评价至关重
人们对机体认识的不断加深和现代生物学技术的飞速
发展，为生物技术药物（主要指治疗用蛋白质、多肽 及其衍生物）的开发创造了广阔的空间。
对研发单位和毒理学家而言，如何做好生物技术药物
的非临床安全性评价一直是一个令人困惑的问题。

结构确证不完全性:生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结