治疗用生物技术药物非临床安全性评价的特殊性

生物技术药物分子量较高，往往在动物体内具有免疫原性。
在重复给药毒性实验期间应注意检测抗体滴度、出现抗体 的动物数、中和抗体等。如果生物技术药物的免疫原性不
干扰对安全评价数据的解释，可认为抗体的产生并无特殊
意义。
由于蛋白质在生物体内会很快降解为小肽和氨基酸，因此
其药代动力学研究具有相当的难度。
生物技术药物的特点
多功能性:在同一生物体内，生物技术药物的受体
可能广泛分布，从而产生广泛的药理活性和毒性作 用。
免疫原性:对实验动物而言，许多生物技术药物都
是异源大分子，具有免疫原性，其诱生的免疫反应
可能会对安全性评价的结果产生影响。
药理作用的放大或延伸。
免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激
构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不 能完全地确认其化学结构。

种属特异性:生物技术药物的作用靶点主要是受体或抗原表位。不同种属动
物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。另外，不同种属的动物对同一 生物技术药物也可能表现出的不同反应。这是生物技术药物需要采用相关动 物来进行安全性评价的主要原因。
由免疫介导的清除机制可能影响生物技术药物在动物体内
的药代动力学行为。
“以科学为基础”和“具体问题具体分析”是生物
技术药物非临床安全性评价的灵魂。
非临床安全性评价的基本内容与化学药物相同,但
评价中实验项目的选择、实验设计和结果评价等
都应该结合具体药物的特点来进行。
要
通常将人源性重组蛋白与动物同类蛋白氨基酸序列
一致性被当作筛选相关动物的手段，但事实却往往 与设想不一致，蛋白质的同源性是筛选相关动物的 起点，但不能作为确定相关动物的手段。
对生物技术药物而言，如果能够找到相关动物且对
其生物学活性已充分了解，一种动物已足够。不相 关动物的毒性试验结果会对预测人体可能的毒性反 应产生误导。
人们对机体认识的不断加深和现代生物学技术的飞速
发展，为生物技术药物（主要指治疗用蛋白质、多肽 及其衍生物）的开发创造了广阔的空间。
对研发单位和毒理学家而言，如何做好生物技术药物
的非临床安全性评价一直是一个令人困惑的问题。

结构确证不完全性:生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结
反应及过敏反应。
杂质或污染物引起的毒性。
一般来说，用于毒理试验的产品应与拟用于临
床试验的产品具有可比性。当在药物的开发过
程中为提高产品的质量或产量进行工艺改进时， 应考虑到生产工艺改变对动物实验结果外推至 人体可能产生影响。
相关动物的选择
非临床安全性评价的意义很大程度上取决于动物毒
性反应和人体不良反应之间的相关性，因此选择一 种与人体相关的动物对于非临床安全性评价至关重