兽用阿维菌素类药物剂型研究进展

阿维菌素类 (A verm ectin s, AVM s) 药物是由阿 维 链霉菌 (S trep tom y ces av erm itilis) 产生的新型大 环内酯类抗寄生虫药物, 目前, 在这类药物中已商品 化 的 有 阿 维 菌 素 (A verm ectin, AVM )、伊 维 菌 素 ( Iverm ect in, IVM )、多拉菌素 (Do ram ect in) 和依立 菌素 (Ep rinom ectin)。 阿维菌素类药物由于其优异 的驱虫活性和较高的安全性, 被认为是目前最优良、 应用最广泛、销量最大的一类新型、广谱、高效、安全 和用量小的兽用抗内、外寄生虫药, 已广泛应用于兽 医临床, 在畜禽内、外寄生虫病的防治中发挥了重要 作用。
的驱除率为 99. 94% , 对原圆科线虫幼虫的驱除率 为 100% , 对网尾线虫幼虫的驱除率为 73. 3%。韩博 等[8] 按 0. 25m g kg 体重和 0. 3m g kg 体重口服依 维菌素口服液, 结果对消化道线虫的虫卵转阴率、虫 卵减少率和驱虫率均为 100% , 对羊狂蝇蛆、痒螨、 和羊虱能全部杀死。 宋恩亮等[9] 应用阿维菌素注射 剂与透皮剂不同剂型治疗肉牛疥癣病, 通过料重比、 治愈情况和平均日增重检测其效果。 针剂注射组与 透皮涂抹组治愈率分别为 87. 5% 和 100% ; 料重比 分别为 3. 1∶1 和 2. 4∶1; 平均日增重分别为 0. 79kg 和 1. 21kg, 二者与空白对照组相比差异极显 著 (P < 0. 01)。 结果表明, 与注射剂相比, 透皮剂防 治疥癣病效果更好, 在生产实践中透皮涂抹与针剂 注射相结合是规模化肉牛场防治疥癣病的一种行之 有效的方法。谢立忠等[10]按体重 0. 2m g kg 灌服阿 维菌素胶囊治疗马寄生虫病, 结果表明, 对血汗病、 马胃蝇蚴、马圆形科线虫、毛线科线虫、马尖尾线虫 等均具有显著的驱杀效果。 陈西钊等[11] 用 0. 5m g kg 体重阿维菌素浇泼剂沿背中线浇 1 次治疗牛痒 螨和毛虱, 7 天后, 螨虫和毛虱减少率均为 100% , 瘙 痒症状消失, 效果明显优于用 0. 5m g kg 体重阿维 菌素皮下注射组 (7 天后, 螨虫减少率为 98% , 转阴 率为 90% , 毛虱减少率仅为 60% , 且无 1 例转阴, 瘙 痒症状稍减轻)。安健[12]引用蛋鸡为试验动物, 将伊 维菌素预混剂按 1m g kg 饲料的浓度混入饲料为对 照药物, 检测 1. 25、1. 00、0. 75m g kg 饲料的阿维菌 素预混剂和 400m g kg 体重的阿维菌素粉剂 (分两 次) 对鸡皮刺螨的驱杀效果。 结果表明: 阿维菌素预 混剂能驱杀鸡皮刺螨, 与伊维菌素预混剂驱杀鸡皮 刺螨的效果一致, 而阿维菌素粉剂驱杀鸡皮刺螨的 效果不如阿维菌素预混剂, 阿维菌素预混剂和阿维 菌素粉剂都能显著增加料蛋比, 提高饲料转化率。
第 12 卷 第 1 期 2004 年 1 月
中国兽医寄生虫病
Ch inese Jou rnal of V eterinary Parasito logy
V o l. 12 N o. 1 J an. 2004
兽用阿维菌素类药物剂型研究进展
张庆茹
(河北农业大学中兽医学院, 定州 073000)
= 144. 34h, tm ax = 12. 63h, Cmax = 8. 52ng mL AU C = 1 017. 35ng mL ·h, C IB = 0. 22L kg ·h , V d = 14. 5L kg。即阿维菌素长效注射液比普通注射液吸 收慢、消除慢, 在体内维持有效血药浓度的时间长, 长效注射液维持有效血药浓度 (0. 5ng mL 血浆) 的 时间长于 49d, 而阿福丁注射液不足 21d。 又比如 IVM 对巴特斯细颈线虫 (N em a tod irus ba ttus) 内服 给药的效果优于注射给药, 但对于痒螨, 只有注射给 药才能获得较好的疗效。因此, 对阿维菌素类药物的 剂型改进一直是研究的重点。 已经开发并应用于兽 医临床的阿维菌素制剂主要有预混剂、片剂、注射 剂、口服液剂、粉剂、浇泼剂、喷雾剂、控释剂等, 也研
Abstract: A verm ect in s a re fam ily of m acrocy lic lactone an thelm in t ics w ith a b road sp ect rum of act iv2 ity aga in st endo 2and ectop a ra sites. T he p ap er m ade a review of p rep a ra t ion s, the app lica t ion in the veteri2 na ry p ract ice and tox ico logy. Key words: A verm ect in s; P rep a ra t ion s; Tox ico logy
1 制剂研究
不同制剂形式决定着阿维菌素类药物给药方 式, 并对其作用、药代动力学特征等具有明显的影 响。 如潘保良等[1]对阿维菌素长效注射液与阿维菌 素普通注射液 (阿福丁注射液) 药物动力学的比较研 究结果表明, 阿维菌素长效注射液和阿福丁注射液
收稿日期: 2003208229
在 绵 羊 体 内 均 呈 二 室 代 谢 模 型。 长 效 注 射 液 以 1m g kg 体重进行颈部皮下注射得到以下药动学参 数: 吸收半衰期 t1 2Α= 9. 59h, 消除半衰期 t1 2Β= 292. 97h, 达峰时间 tm ax = 47. 46h, 最大血药浓度 Cmax = 13. 91ng mL , 曲线下面积 AU C = 6 235. 48ng mL ·h, 消除率 C IB = 0. 034L kg·h, 表观分布容积 V d = 13. 7L kg。将阿福丁注射液以 0. 2m g kg 体重进 行颈部皮下注射的药动学参数为: t1 2Α= 9. 05h, t1 2Β
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制开发出依维菌素预混剂、片剂、注射剂、口服液剂、 糊剂、浇泼剂、控释剂等, 研制开发出多拉菌素注射 剂和浇泼剂及依立菌素浇泼剂等。 这些制剂可以满 足不同动物、不同饲养方式、不同寄生虫的用药需 求, 为广泛推广应用阿维菌素类抗寄生虫药物创造 了良好的条件。陈克强等[2]将灭虫丁- 7051 混于兔 用饲料粉中制成颗粒药料驱杀兔疥螨和兔耳痒螨, 克服了经口投服操作麻烦、适口性差和对胃肠道有 刺激性的缺点, 且不影响药效。罗延红等[3]研制了供 内服和外用的阿维菌素驱虫速溶片剂, 对辅料进行 了初步筛选, 选择 5 种材料或颗粒 (羧甲基淀粉钠、 羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和颗粒) , 采用 正交试验法 L 8 (27) 探讨了最佳处方. 用紫外分光光 度法在波长为 245nm 处绘制阿维菌素标准曲线。三 批阿维菌素片剂样品含量平均值为 97. 57% , 相对 标准差为 0. 86%。 质量检测结果表明, 阿维菌素速 溶片剂的崩解时限和含量均匀度已达到〈中华人民 共和国药典〉2000 年版要求。 唐辉等[4] 采用乳化缩 聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌 素明胶微球 (AVM 2GM S) , 通过均匀实验设计法得 到优化的处方和制备工艺。 通过体外释药研究以累 计释药百分率进行不同模型拟合, 以说明 AVM — GM S 的缓释作用。 结果: 按优选处方和工艺制备的 AVM 2GM S, 粒 径 在 10～ 200Λm 之 间, 包 封 率 为 68. 6%～ 74. 1% , 体外释药规律符合 H iguch i 方程, AVM 2GM S 的 t1 2是 AVM 原料药的 6. 6 倍。 表明 AVM 2GM S 具有明显的缓释作用。
Leabharlann Baidu
THE RESEARCH PROD RESS IN PREPARAT IO NS O F AVERM ECT INS IN VETER INARY
ZHAN G Q ing2ru
(T he C olleg e of T rad itiona l C h inese V eterina ry M ed icine, A g ricu ltu ra l U n iv ersity of H ebei, D ing z hou 073000, C h ina)
第 12 卷第 1 期
张庆茹: 兽用阿维菌素类药物剂型研究进展
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量使用时, 也常常会引起动物的急性中毒反应。 因 此, 在兽医临床上, 经常出现羊[13, 14 ]、牛[15 ]、犬[16, 17 ] 等动物发生阿维菌素类药物中毒的报道。 另外阿维 菌素类药物的毒性反应存在明显的种间和品系间差 异, 如口服 IVM 的半数致死量, 小鼠为 25m g kg, 大鼠为 5 025m g kg, B eag le 犬为 8 025m g kg, Co l2 lie 犬则仅为 0. 01～ 2. 5m g kg。马少丽等[33]对犬和 驴骡进行阿维菌素的毒性观察表明, 犬可耐受阿维 菌素 0. 4m g kg 的剂量, 0. 6m g kg 的剂量时 3 5 的 犬出现不同程度的毒性反应。 阿维菌素对驴和骡表 现出较强毒性, 加倍剂量即可出现死亡。动物发生急 性中毒时, 主要表现为共济失调、震颤、精神沉郁、食 欲减退或废绝、肢体无力等神经症状, 体温、脉搏一 般正常。 通过致畸试验发现, 在给予超高剂量时 (接 近母体中毒剂量) , IVM 可产生胚胎毒性, 如可引起 小鼠和大鼠腭裂, 家兔前肢畸形等, 但在给予 2 倍于 治疗量情况下, 对怀孕的牛、绵羊、马和猪均不会产 生胚胎毒性。通过Am es 试验、哺乳动物细胞染色体 畸 变 分 析 及 非 程 序 DNA 合 成 试 验 的 结 果 表 明, IVM 不具有遗传毒性。 对 AVM 的致癌试验表明, 该类药物不具有潜在的致癌性。
3 毒理学
由于阿维菌素类药物通过增加 GABA 而阻断 机体神经2肌肉间的信号传递产生驱虫作用。哺乳动 物外周神经的传导递质为乙酰胆碱, GABA 主要分 布于中枢神经系统内, 在正常使用剂量下, 由于血脑 屏障的作用, 阿维菌素类药物进入中枢神经系统的 数量很少, 且阿维菌素类药物作为 GABA 的激动剂 需要较高的浓度 (5×10- 6M ) , 因此, 阿维菌素类药 物对畜禽的毒性较小, 安全性较好, 在一般剂量下, 不会引起畜禽中毒。但对于幼龄畜禽, 由于其血脑屏 障尚未发育健全, 较成年畜禽的毒性大。 此外, 大剂
摘 要: 阿维菌素类药物是目前最优良的一类广谱高效兽用抗寄生虫药物。 本文就该类药物的不同剂型及其在 兽医临床上的应用和毒理学等方面的研究进展进行了综述。 关键词: 阿维菌素类药物; 剂型; 毒理学; 临床应用 中图分类号: S859. 795 文献标识码: A 文章编号: 100520868 (2004) 0120041203
2 不同阿维菌素类药物制剂在兽医临 床上的应用
近些年来, 由于阿维菌素类药物良好的抗虫作 用, 使其在兽医临床上的应用非常广泛, 在绵羊、山 羊、牛、猪、马、兔、犬等动物的内外寄生虫防治中发 挥了重要作用。张勤等[5]用 0. 22m g kg 和 0. 32m g kg 的 IVM 气雾剂2虫螨净驱杀绵羊消化道线虫, 结 果对捻转血矛线虫、毛园线虫、细颈线虫、毛首线虫 的驱虫率, 两组均达 100% , 对奥斯特线虫的驱虫率 分别为 9. 7% 和 100%。用气雾剂口腔喷洒给药效果 优于皮下注射给药。 吴绍强等[6]用研制的阿维菌素 瘤 (网) 胃控释丸 (可持续均衡释放 18 周以上) 驱杀 牛寄生虫, 在试验期间 (42 天) 能较好的控制牛痒 螨、仰口线虫、毛首线虫等寄生虫的感染。 张汉青 等[7] 按 0. 2m g kg 体重剂量投服国产阿维菌素, 对 绵羊消化道线虫成虫的驱除率为 99. 85% , 对幼虫