北京大学理论生物学中心及分子设计课题组介绍
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根据实验结果，作者认为SCORE的计算结果更准确， 因 此用SCORE来预测5个选定的高活性抑制剂对其他4个类似的 酶的亲和力，用来判断抑制剂的选择性。
实验 Ki (μmol)
1
3.37
2
8.97
3
8.35
4
1.13
5
7.03
DOCK 能量打分(kcal/mol) -57.2 -51.6 -40.2 -39.2 -47.0
北京大学理论生物学中心为围绕生物学的交叉研究提供了基 地，促成了多项合作研究。已在蛋白质网络动力学、蛋白质 相互作用研究等方面取得重要进展。汤超与欧阳颀合作开展 了酵母细胞周期研究，发现生物学途径对应于稳定流型，提 出了蛋白质网络动力学性质决定网络功能的观点。
酵母细胞周期研究，PNAS, 2004
Research
“基因功能预测的生物信息学理论与应 用”973项目2003年获得批准。已取得 一些成果。
以北京大学理论生物学中心名义申报，联合北京大学 生物信息中心、清华大学生物系生物信息研究组、中 国科学院生物物理所生物信息研究组、军事医学院放 射医学研究所、上海生物信息技术中心的“基因功能 预测的生物信息学理论与应用”973项目获得批准， 首席科学家由来鲁华教授担任。
蛋白质与配体作用研究
SCORE应用举例II
University of Alabama at Birmingham搜索喋啶还原酶抑制剂
（Schormann N, J MOL STRUC-THEOCHEM 635: 37-44）
DOCK构象搜索、用DOCK打分，SCORE打分以及观察结合 模式进行联合判断。
蛋白质与配体作用研究
Tao P, Lai LH. Protein ligand docking based on empirical method for binding affinity estimation. Journal of Computer-Aided Molecular Design 2001; 15(5):429-446.
GROW LINK
Ligands
POCKET: Deriving the pharmacophore
A
B
C
D
LigBuilder 成为药物设计 中的常用工具而出现在关 键词中。
蛋白质与配体作用研究
具有自主知识产权的药物设计程序
2003年12月31日以前注册的用户
XLOGP SCORE LIGBUILDER
蛋白质与配体作用研究
SCORE: 计算蛋白质与配体结合自由能的方法
RX. Wang, LH Lai,et.al.,,J. Mol. Mod. 1998, 4: 379-394，在国内外拥有192家用户
pKd KVDW K H bond K Hydrophobic K Rotor Kmetal const.
Novo Nordisk, Denmark BASF AG, Germany Bayer AG, Germany Eli Lilly, USA Dupont, USA Merck, USA Abbott Lab, USA Pfizer Central Research, USA SmithKline Beecham Pharm, USA
Members
目前中心校内成员12人，国内兼职教授30人，国外特 聘教授8人。其中有北京大学物理学院、化学与分子工程 学院、数学学院、力学与工程科学系、生命科学学院的老 师进行研究生和博士后的指导工作。
中心现有博士后4人，跨学科研究生30余人。每年招生 10名左右的跨学科研究生。
Activities 每周一～两次定期研讨会 分子生物进化会议
Set a L-length empty tabu list
Randomly create a population of solutions
Compare the first M elite solutions with the last N solutions stored in the tabu list. If a elite solution is tabu, randomly mutate it
生物信息学 蛋白质晶体学
分子识别的 理论模型
分子识别的 热力学及动力学
蛋白质结构与功能关系 生物分子间相互作用及识别
蛋白质分子设计
药物分子设计
我们所关注的问题
蛋白质序列与结构、结构与功能的关系 蛋白质与其它分子的识别机制 具有全新结构或功能蛋白质的设计 基于蛋白质结构的药物设计 蛋白质调控及代谢网络研究
PSI-DOCK: A Highly Efficient Approach to Flexible Ligand Docking
Jianfeng Pei, Qi Wang, Qingliang Li, Zhenming Liu, Kun Yang and Luhua Lai, submitted to JMC
Correlation between the calculated logP values and the experimental values of 1831 organic compounds
蛋白质与配体作用研究
Abbott Laboratories, D-47E, AP10, 100 Abbott Park Rd., Abbott Park, IL 60064-3500 Comparison of programs clogp, alogp, klogp, mlogp, qlogp, xlogp, ACD & kowin. Daylight Chemical Information Systems, Inc. 表现最好的几个logp计算程序：
蛋白质与配体作用研究
XLOGP2.0程序已有242家注册用户， 在药物设计研究中得到广泛应用
Perdomo-Lopez I, Rodriguez-Perez AI, YzquierdoPeiro JM, et al. Effect of cyclodextrins on the solubility and antimycotic activity of sertaconazole: Experimental and computational studies J PHARM SCI 91 (11): 2408-2415 NOV 2002
蛋白质与配体作用研究
SCORE应用举例I
Novartis 药物公司筛选出高活性的CK2抑制剂 （Vangrevelinghe, E; J. Med. Chem.; 2003; 46(13); 2656-2662）
库筛选、DOCK、药效团信 息、SCORE筛选、人工检查、 12 Hits
化合物 4 (IC50=80nm) 是 目前为止活性最高的CK2激 酶抑制剂，并具有高选择性
XLOGP1.0: J.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621 XLOGP2.0: Perspectives in Drug Discovery 2000,19,47-66
log P niai m jbj
i
j
Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens) and 5 correction factors
计算与系统生物学平台建设计划
着重研究大规模生物分子相互作用数据测定、收集和分 析，生物网络的构建、调控及动力学，探索生物学的基 本规律与原理，在此基础上提出假设，并用实验验证并 发展基于生物网络的药物设计方法。
蛋白质网络 基因调控网络 新陈代谢网络 信号传导网络
蛋白质结构预测 蛋白质全新设计
Sorted Number
200
180
160
140
120
100
80
Best RMSD
60
Post-Docking selection
40
ScoreDock
EnergyDock
20
ChemicalDock
0
0
2
4
6
8
10
12
14
RMSD
基于晶体复合物重构的打分函数评价（刚性对接）
从图上可以看出，对于91%的复合物，dock的搜索算法总能找到至少一个与晶体 结构相比RMSD值小于2埃的构象，因此我们可以认为打分函数不受搜索算法的限 制，打分的结果完全表现出打分函数自身的识别能力
蛋白质相互作用研究，J BC, Proteins 2002
来鲁华与陈建国合作开展SARS-3CL蛋白酶的催化机理及药 物设计研究，提出SARS-3CL蛋白酶遵循碱催化机制，经设 计得到在分子水平及细胞水平上均有活性的抑制剂。
I
ILeabharlann Baidu
I
J. Biol. Chem., 2004; Biochemistry, 2004
Micale N, Zappala M, Grasso S, et al. Novel potent AMPA/kainate receptor antagonists: Synthesis and anticonvulsant activity of a series of 2-[(4-alkylsemicarbazono)-(4aminophenyl)methyl]-4,5-methylenedioxyphenylacetic acid alkyl esters. J MED CHEM 45 (20): 4433-4442 SEP 26 2002
SCORE 预测 Kd(μmol) 0.20 0.38 0.83 0.05 0.54
蛋白质与配体作用研究
LigBuilder: A software package for de novo ligand building-up
注册用户313家
Target Protein
POCKET
Pharmacophore
J.F. Pei, et.al., 引入原子溶剂化参数， Proteins 2004, in press
Correlation between the calculated pKd values and the experimental values of 170 protein-ligand complexes
北京大学理论生物学中心 及分子设计课题组介绍
来鲁华
分子动态与稳态结构国家重点实验室 北京大学化学与分子工程学院 北京大学理论生物学中心
http://ctb.pku.edu.cn
北京大学理论生 物学中心于2001年9 月17日在北京大学 正式成立。
主要宗旨：推动多学科交叉的生物学研究，促进海外科学家 与中国科学家的交流与合作，为留学人员回国短期工作提供 基地，最终建成国际化的理论生物学研究中心。
理论生物学研讨会
国际理论生物学研讨会
Research
❖ 中心的各项科研工作已全面展开，其中在蛋白质的 全新设计、基因识别、基因调控网络等方面已取得一 些 成果。中心在筹备期间及成立以后已经促成了中心 成员间的多项科研合作。
蛋白质全新设计（来鲁华，汤超） 生物调控网络动力学性质 （汤超，欧阳颀） 生物分子进化，DNA计算 （欧阳颀，陈建国，华泰立、汤超，钱敏平） DNA序列复杂结构研究及基因预测 （佘振苏） 第二代生物芯片的开发 （欧阳颀） DNA序列分析快速新算法,寻找新基因及其启动子 (钱敏平，马大龙) 对与心脏病有关的基因表达数据进行处理与分析（钱敏平，韩启德） 药物设计中的打分函数问题 （来鲁华，钱敏平，汤超） 蛋白质功能与振动模式的关系 （来鲁华，汤超） 基因调控网络的重构（耿直，钱敏平）
AOS/APS
PP_SITE ASPLOGP PLOGP DGA & GGA 合 计
总 243 192
314
用
户
38
11
1 35
1
834
蛋白质与配体作用研究
药物设计程序用户分析
绝大多数为国外用户 包括国际上著名大学、研究单位的学者及大制药公司
UCSF Harvard Medical School Yale University MIT Oxford Cambridge University of London Kyoto University University of Washington Uppsala University
蛋白质构象多样性研究
发展了进行蛋白质表面环区构象模拟的计算方法，Proteins 2002, JMM2001。 蛋白质侧链安装算法，Proteins 2003. 蛋白质-蛋白质相互作用的平均势计算方法，JBC, Proteins 2002.
蛋白质与配体作用研究
XLOGP1.0, XLOGP2.0 计算有机化合物脂水分配系数的新方法
实验 Ki (μmol)
1
3.37
2
8.97
3
8.35
4
1.13
5
7.03
DOCK 能量打分(kcal/mol) -57.2 -51.6 -40.2 -39.2 -47.0
北京大学理论生物学中心为围绕生物学的交叉研究提供了基 地，促成了多项合作研究。已在蛋白质网络动力学、蛋白质 相互作用研究等方面取得重要进展。汤超与欧阳颀合作开展 了酵母细胞周期研究，发现生物学途径对应于稳定流型，提 出了蛋白质网络动力学性质决定网络功能的观点。
酵母细胞周期研究，PNAS, 2004
Research
“基因功能预测的生物信息学理论与应 用”973项目2003年获得批准。已取得 一些成果。
以北京大学理论生物学中心名义申报，联合北京大学 生物信息中心、清华大学生物系生物信息研究组、中 国科学院生物物理所生物信息研究组、军事医学院放 射医学研究所、上海生物信息技术中心的“基因功能 预测的生物信息学理论与应用”973项目获得批准， 首席科学家由来鲁华教授担任。
蛋白质与配体作用研究
SCORE应用举例II
University of Alabama at Birmingham搜索喋啶还原酶抑制剂
（Schormann N, J MOL STRUC-THEOCHEM 635: 37-44）
DOCK构象搜索、用DOCK打分，SCORE打分以及观察结合 模式进行联合判断。
蛋白质与配体作用研究
Tao P, Lai LH. Protein ligand docking based on empirical method for binding affinity estimation. Journal of Computer-Aided Molecular Design 2001; 15(5):429-446.
GROW LINK
Ligands
POCKET: Deriving the pharmacophore
A
B
C
D
LigBuilder 成为药物设计 中的常用工具而出现在关 键词中。
蛋白质与配体作用研究
具有自主知识产权的药物设计程序
2003年12月31日以前注册的用户
XLOGP SCORE LIGBUILDER
蛋白质与配体作用研究
SCORE: 计算蛋白质与配体结合自由能的方法
RX. Wang, LH Lai,et.al.,,J. Mol. Mod. 1998, 4: 379-394，在国内外拥有192家用户
pKd KVDW K H bond K Hydrophobic K Rotor Kmetal const.
Novo Nordisk, Denmark BASF AG, Germany Bayer AG, Germany Eli Lilly, USA Dupont, USA Merck, USA Abbott Lab, USA Pfizer Central Research, USA SmithKline Beecham Pharm, USA
Members
目前中心校内成员12人，国内兼职教授30人，国外特 聘教授8人。其中有北京大学物理学院、化学与分子工程 学院、数学学院、力学与工程科学系、生命科学学院的老 师进行研究生和博士后的指导工作。
中心现有博士后4人，跨学科研究生30余人。每年招生 10名左右的跨学科研究生。
Activities 每周一～两次定期研讨会 分子生物进化会议
Set a L-length empty tabu list
Randomly create a population of solutions
Compare the first M elite solutions with the last N solutions stored in the tabu list. If a elite solution is tabu, randomly mutate it
生物信息学 蛋白质晶体学
分子识别的 理论模型
分子识别的 热力学及动力学
蛋白质结构与功能关系 生物分子间相互作用及识别
蛋白质分子设计
药物分子设计
我们所关注的问题
蛋白质序列与结构、结构与功能的关系 蛋白质与其它分子的识别机制 具有全新结构或功能蛋白质的设计 基于蛋白质结构的药物设计 蛋白质调控及代谢网络研究
PSI-DOCK: A Highly Efficient Approach to Flexible Ligand Docking
Jianfeng Pei, Qi Wang, Qingliang Li, Zhenming Liu, Kun Yang and Luhua Lai, submitted to JMC
Correlation between the calculated logP values and the experimental values of 1831 organic compounds
蛋白质与配体作用研究
Abbott Laboratories, D-47E, AP10, 100 Abbott Park Rd., Abbott Park, IL 60064-3500 Comparison of programs clogp, alogp, klogp, mlogp, qlogp, xlogp, ACD & kowin. Daylight Chemical Information Systems, Inc. 表现最好的几个logp计算程序：
蛋白质与配体作用研究
XLOGP2.0程序已有242家注册用户， 在药物设计研究中得到广泛应用
Perdomo-Lopez I, Rodriguez-Perez AI, YzquierdoPeiro JM, et al. Effect of cyclodextrins on the solubility and antimycotic activity of sertaconazole: Experimental and computational studies J PHARM SCI 91 (11): 2408-2415 NOV 2002
蛋白质与配体作用研究
SCORE应用举例I
Novartis 药物公司筛选出高活性的CK2抑制剂 （Vangrevelinghe, E; J. Med. Chem.; 2003; 46(13); 2656-2662）
库筛选、DOCK、药效团信 息、SCORE筛选、人工检查、 12 Hits
化合物 4 (IC50=80nm) 是 目前为止活性最高的CK2激 酶抑制剂，并具有高选择性
XLOGP1.0: J.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621 XLOGP2.0: Perspectives in Drug Discovery 2000,19,47-66
log P niai m jbj
i
j
Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens) and 5 correction factors
计算与系统生物学平台建设计划
着重研究大规模生物分子相互作用数据测定、收集和分 析，生物网络的构建、调控及动力学，探索生物学的基 本规律与原理，在此基础上提出假设，并用实验验证并 发展基于生物网络的药物设计方法。
蛋白质网络 基因调控网络 新陈代谢网络 信号传导网络
蛋白质结构预测 蛋白质全新设计
Sorted Number
200
180
160
140
120
100
80
Best RMSD
60
Post-Docking selection
40
ScoreDock
EnergyDock
20
ChemicalDock
0
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14
RMSD
基于晶体复合物重构的打分函数评价（刚性对接）
从图上可以看出，对于91%的复合物，dock的搜索算法总能找到至少一个与晶体 结构相比RMSD值小于2埃的构象，因此我们可以认为打分函数不受搜索算法的限 制，打分的结果完全表现出打分函数自身的识别能力
蛋白质相互作用研究，J BC, Proteins 2002
来鲁华与陈建国合作开展SARS-3CL蛋白酶的催化机理及药 物设计研究，提出SARS-3CL蛋白酶遵循碱催化机制，经设 计得到在分子水平及细胞水平上均有活性的抑制剂。
I
ILeabharlann Baidu
I
J. Biol. Chem., 2004; Biochemistry, 2004
Micale N, Zappala M, Grasso S, et al. Novel potent AMPA/kainate receptor antagonists: Synthesis and anticonvulsant activity of a series of 2-[(4-alkylsemicarbazono)-(4aminophenyl)methyl]-4,5-methylenedioxyphenylacetic acid alkyl esters. J MED CHEM 45 (20): 4433-4442 SEP 26 2002
SCORE 预测 Kd(μmol) 0.20 0.38 0.83 0.05 0.54
蛋白质与配体作用研究
LigBuilder: A software package for de novo ligand building-up
注册用户313家
Target Protein
Pharmacophore
J.F. Pei, et.al., 引入原子溶剂化参数， Proteins 2004, in press
Correlation between the calculated pKd values and the experimental values of 170 protein-ligand complexes
北京大学理论生物学中心 及分子设计课题组介绍
来鲁华
分子动态与稳态结构国家重点实验室 北京大学化学与分子工程学院 北京大学理论生物学中心
http://ctb.pku.edu.cn
北京大学理论生 物学中心于2001年9 月17日在北京大学 正式成立。
主要宗旨：推动多学科交叉的生物学研究，促进海外科学家 与中国科学家的交流与合作，为留学人员回国短期工作提供 基地，最终建成国际化的理论生物学研究中心。
理论生物学研讨会
国际理论生物学研讨会
Research
❖ 中心的各项科研工作已全面展开，其中在蛋白质的 全新设计、基因识别、基因调控网络等方面已取得一 些 成果。中心在筹备期间及成立以后已经促成了中心 成员间的多项科研合作。
蛋白质全新设计（来鲁华，汤超） 生物调控网络动力学性质 （汤超，欧阳颀） 生物分子进化，DNA计算 （欧阳颀，陈建国，华泰立、汤超，钱敏平） DNA序列复杂结构研究及基因预测 （佘振苏） 第二代生物芯片的开发 （欧阳颀） DNA序列分析快速新算法,寻找新基因及其启动子 (钱敏平，马大龙) 对与心脏病有关的基因表达数据进行处理与分析（钱敏平，韩启德） 药物设计中的打分函数问题 （来鲁华，钱敏平，汤超） 蛋白质功能与振动模式的关系 （来鲁华，汤超） 基因调控网络的重构（耿直，钱敏平）
AOS/APS
PP_SITE ASPLOGP PLOGP DGA & GGA 合 计
总 243 192
314
用
户
38
11
1 35
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834
蛋白质与配体作用研究
药物设计程序用户分析
绝大多数为国外用户 包括国际上著名大学、研究单位的学者及大制药公司
UCSF Harvard Medical School Yale University MIT Oxford Cambridge University of London Kyoto University University of Washington Uppsala University
蛋白质构象多样性研究
发展了进行蛋白质表面环区构象模拟的计算方法，Proteins 2002, JMM2001。 蛋白质侧链安装算法，Proteins 2003. 蛋白质-蛋白质相互作用的平均势计算方法，JBC, Proteins 2002.
蛋白质与配体作用研究
XLOGP1.0, XLOGP2.0 计算有机化合物脂水分配系数的新方法