苯、甲苯、二甲苯和甲醛对雄性小鼠生殖系统的联合毒性

苯、甲苯、二甲苯和甲醛对雄性小鼠生殖系统的联合毒性

前言

近年来由于广泛的室内装修，含有苯系物和甲醛等有害物质的装修材料、建筑材料、家具的广泛使用，使得众多非职业人群处于低浓度苯系物、甲醛长期联合暴露状态。[1]流行病学调查表明居室装潢与近年来的白血病高发相关。[2] 故苯系物和甲醛联合暴露的健康相应应引起广泛的关注，初步的研究提示其对造血系统、生殖细胞具有一定的协同损伤作用[3-4]，但其联合毒性作用尚需系统的论证。

这里的苯系物主要是指苯、甲苯和二甲苯。苯、甲苯和二甲苯都是有机溶剂，在工业上应用广泛。在塑料、橡胶、油漆等行业中人们经常性接触。三者往往同时存在与环境中，因此接触混苯的人比较多。对苯、甲苯和二甲苯的单个研究已有报道，有关苯的致癌、致突变、致畸以被列入50多种化学致癌物之间。对于甲苯、二甲苯的毒性作用也被越来越多的研究报道[5]。

我国的《工作场所有害因素职业接触限值》（GBZ2-2002）规定了工作场所空气中苯的短时间接触容许浓度为10mg/m3；《室内空气质量标准》（GB、T18883-2002）中规定苯的室内最高容许浓度为0.11mg/m3。而目前的很多调查结果显示空气中苯的浓度超标问题仍然普遍存在于一些脂类加工、制鞋以及石油化工企业以及装修的居室。苯暴露可引起动物动情周期，怀孕动物的流产发生率增加以及产生明显的母体毒性[6]。Mickiney调查发现小儿白血病与其父亲在母亲妊娠前接触苯显著相关，[7]推测苯可能引起人类生殖系统受损，导致下一代先天性缺陷，如先天性心脏病、先天性白血病、智力低下等, 严重的还可致畸胎、不孕等。 Luoping Zhang[8]等研究发现，苯接触者的髓

细胞性白血病的发病率明显增加，并且随着苯的暴露剂量的增加染色体的易位、重排及非整倍体发生数都有明显的增加。它对造血系统的毒作用主要表现为白细胞减少、再生障碍性贫血（AA）和白血病。苯还具有一定的致畸性作用[9]。姚雪梅等[10]的研究表明苯可影响小鼠外周血红细胞和骨髓细胞的微核细胞率。苯不同代谢物能引起不同类型的细胞或遗传学损害,如促进作用(酚)、协同致癌作用（邻苯二酚）、抑制微管聚合和轻微断裂作用（对苯二酚），苯的代谢最为复杂[11]。苯的毒性作用比较广泛，涉及多个器官系统，急性中毒的靶器官主要是脑和肾上腺，表现出中枢神经系统的麻醉作用。苯的遗传毒性如发生在体细胞, 可诱发肿瘤；如发生在生殖细胞可影响后代的数量和质量。

美国国家职业安全研究所（NIOSH）估计约有10万人接触甲苯[12]，因此近年来对甲苯毒性的研究有了较多的进展。根据近年来一些学者的研究 ,甲苯能改变其他溶剂的代谢。由于甲苯是脂溶性物质，无血脑屏障现象，可以直接被动地扩散进入脑组织，且在脑中的半存留期较其他脏器为长，因此甲苯长时期的慢性作用，会干扰间脑-脑下垂体-肾上腺皮质系统，出现丘脑下部综合征。甲苯能够影响脑内神经递质的合成、神经末梢的释放、重摄取和降解，从而导致一系列神经症状的发生。甲苯神经毒性的行为研究主要在两大方面，即学习记忆及自主活动[13]。在低浓度甲苯的长期作用下,大脑皮层的机能状态可有改变，患者出现头痛、头晕、嗜睡和记忆力减退等症状[14]。甲苯对肝脏的损害，临床表现为消化道功能障碍，黄疸，肝大，肝功能异常，血胆红素增高，凝血酶原时间延长，肝穿刺组织学检查可见肝细胞变性坏死[15]。Taylor认为甲苯对心脏有毒作用，患者会出现窦性心动过缓，完全性

房室传导阻滞、心室纤颤及即兴心力衰竭[16]。姜莉莉[17]指出过量接触甲苯易造成机体生殖功能减退，甲苯可作用于精母细胞、抑制细胞DNA和蛋白质的合成,使小鼠睾丸精母细胞减数分裂相减少,进一步影次级精母细胞向精子转化，表明甲苯对男性生殖系统具有一定的损伤作用。通过对人群流行病学调查和若干病例报告显示，孕妇吸入甲苯可以导致胎儿宫内生长迟缓，早产，头面部、四肢、心脏、肾和中枢神经系统先天畸形及出生后发育缓慢等现象[18]。长期低浓度吸入甲苯可对血液系统产生一定影响，能够降低血液中红细胞和血红蛋白含量，引起出血症状。长期接触甲苯可使皮肤变红、干燥、辍裂、发生皮炎，甲苯液体可通过皮肤吸收，但其蒸气几乎不能通过皮肤吸收。DeRosa等建议甲苯的生物阈浓度为1100mg/L，Elins建议为1g/L以上[19]。

二甲苯包括邻位、间位和对位三种异构体，以间位比例最大，可达60%—70%，对位含量最低。二甲苯可经呼吸道、皮肤及消化道吸收，其蒸气经呼吸道进入人体，有部分经呼吸道排出，吸收的二甲苯在体内分布以脂肪组织和肾上腺中最多，后依次为骨髓、脑、血液、肾和肝。工业用二尖瓣三种异构体的毒性略有差异，均属低毒类。二甲苯不仅使精子数目片减少,活动度降低,且可诱发精子崎形[20],男工在精子生成时期接触二甲笨会引起配偶自然流产比值(OR)升高[21]。接触二甲苯还会引起胎儿毒性和致畸作用,低出生体重危险性增高[22-25]。Eskenazi等研究表明,怀孕期间职业接触女工发生高血压先兆子痫的危险性增高[26]。二甲苯在细菌、体外培养哺乳动物细胞和整体动物实验中都显示其不具有致突变性[27]。有关二甲苯的生殖毒性和遗传毒性的研究,发现均有细胞遗传学效应,即诱发人和哺乳动物的染色体畸变[28]。中国(TJ36-79)车间空气中有害物质的最高容许浓度100mg/m3。中国

(TJ36-79)居住区大气中有害物质的最高容许浓度0.30mg/m3。

甲醛(HCHO)在医院和实验室中常用作消毒剂和防腐剂,2004年6月15日,世界卫生组织将甲醛提升为AI类化合物—人类致癌物[29]甲醛可对人体的多个系统造成损害,毒性效应终点多样、危害阈值低,被喻为生活中的隐性杀手[30,31]。甲醛是中等毒性的物质可经呼吸道进入人体，出现眼和呼吸道的刺激症状、过敏性变态反应性皮炎、肝脏损害、神经毒作用、内分泌功能紊乱、免疫抑制等[32]。甲醛也具有一定的生殖毒性，对自然流产和早产的毒性影响较小，却有导致月经紊乱、痛经以及受孕时间延迟等现象，对原发不孕和继发不孕也有一定影响。毒理学研究表明,甲醛损伤卵巢，影响动情周期和受精率[33]。Natarajan等在中国仓鼠卵细胞染色体畸变的研究中,报道了甲醛能诱致中国仓鼠卵细胞染色体畸变率升高[34],Majumder等人采用经口染毒的方式,发现甲醛能使大鼠精子的活动度及生存能力减弱,精子计数也明显减少[35]。甲醛能干扰小鼠生殖系统的正常功能,并可能引起不育或畸形,故对人类潜在的生殖毒性将不可忽视[36]。随着对甲醛致突变性和致癌性的进一步认识,许多国家在制定甲醛的卫生标准时显得更加谨慎。我国居室内甲醛浓度的卫生标准为0.08mg/m3(GB/ T16127-1995),公共场所空气中甲醛浓度标准[37]为0.12mg/m3。根据我国职业卫生标准(GBZ2-2002),目前甲醛在工作场所的最高容许浓度为0.5mg/m3,高于美国的职业阈限值0.37mg/m3[38]。

对于苯、甲苯、二甲苯和甲醛的单独毒性已经有过很多相关的研究，但对于它们的联合毒性的研究相对比较少。本实验主要研究的就是苯、甲苯、二甲苯和甲醛对雄性小鼠生殖系统的联合毒性。

[参考文献]