药物制剂开发中对晶型的考虑

药物制剂开发中对晶型的考虑
随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。

不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。

下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

1、什么是药物的多晶型现象？
固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。

晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。

所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。

有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物
分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。

2、多晶现象会如何影响药物性质？
众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

1）对药物理化性质及工业制剂的影响
多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。

难溶于水的皮质类激素醋酸泼尼松及泼尼龙均存在多晶型现象，片剂溶出度试验发现两者的稳态与亚稳态片剂的溶出度存在显著差异。

盐酸林可霉素存在多晶型现象，以晶型I为原料的胶囊溶出快于以晶型II为原料的胶囊。

不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水针剂，一种在冬季低温时生成大量沉淀，另一种则始终澄清，生产上认定以I型晶型为原料可保证制剂的质量。

多晶现象还影响其压片成型的性能，如不同溶剂结晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片剂，其抗压程度不同。

制剂工艺可影响药物晶型：a.制剂工艺中粉碎过程可引起温度升高使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。

b.制粒过程加入的水和含醇水溶液作为粘合剂导致药物的晶型发生转变。

c.干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。

当然类似的案例还有很多，这都是主药的多晶现象，还有药用辅料的多晶结构也可以影响药物的溶出和功效。

2）药物不同晶型对药效的影响
同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收分布，排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。

如阿莫西林的4种多晶型分别含1H2O、2H2O、3H2O和无H2O，体外
溶出试验结果为3水合物：95.5%，1水合物：83.5%，无水物：67.6%，2水合物：15.8%；西米替丁多晶型中，以A型疗效最好，原因是不同晶型的溶解差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别。

磺胺二甲嘧啶I型和II型晶体的溶解速率有显著差异，制成混悬液给大鼠灌胃结果II型较I型吸收好。

葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减少；阿司匹林的晶型有I型和II型，相同给药剂量下服用II型的血药浓度超出I型达70%。

总之，药物多晶型很重要且关键的药学问题，但从目前申报的研究资料中发现，研究单位对制剂工艺过程中晶型问题的研究较少，主要是由于制剂中添加了大量的辅料，给识别药物中的原料药的晶型带来了一定的困难。

通常解决的方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究。

如果发现制剂过程中晶型发生了变化，应考虑采用其他适宜的方法制剂；避免在制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体内的溶出和吸收。

下图示为：是否为固体口服制剂及混悬液制定多晶型治疗标准评价思维导图
3、如何研究药物晶型？
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

1）X-射线衍射法
XRD是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。

X-射线衍射法又分为粉末衍射和单
晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

2）红外吸收光谱法
IR不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。

目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪坐等20多个品种。

3）熔点法和热台显微镜法
如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。

部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。

一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。

如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。

两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。

4）热分析法
不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。

热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。

热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。

热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。

5）偏光显微镜法
偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。

两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。

正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。

透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。

由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360度时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。

偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以淮确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。

6）核磁共振法
不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR比较，也可获得测试样品的具体晶型。

尤其是近年来出现的固态13C —NMR、高效质子去藕合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。

3、国内外应对药物多晶型的方法对比
美国：FDA网页center for drugevaluation and research关于药物申报书，对于填写多晶型现象的两个表格要求如实填报的核心问题是：a该药物是否存在多晶型，如果肯定有，应分别描述其XRPD、DSC、显微镜和光谱特征；b各种晶型是否具有不同的熔点，溶解度和稳定性等性质，如果是，是否会影响药物的安全性，有效性，应做出对药物多晶型可以接受的判断；c药物的性能试验结果是否已掌握其中各晶型比例的变化及其影响溶出速率的规律，是否能控制。

如果控制不了，则要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和功效的晶型变化据以作出判断。

FDA只接受一个药物的一种晶型的注册备案，就是只发给一张“身份证”。

药物多晶型作为知识产权收到专利保。

中国：规定在申报新药时：a研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺；b比较各晶型间的有关理化性质（熔点，溶解度，稳定性，红外光谱，粉末X-衍射图）的差异；c各晶型的相互转化。

相比之下，我国在晶型的鉴别和药物晶型的研究方面有待进一步提高。

只要充分认识药物结晶性欲药物质量控制的相关性，才有助于在生产和研发过程中优化条件，降低生产成本，减少能源和资源的消耗及对环境的污染，在贮藏过程中保证制剂的物理化学稳定性，另一方面了解各种因素对多晶型药用的影响，可以选择合适的晶型，最大限度减少低效无效晶型的生产，确保药品使用的安全性和有效性，同时，寻求药物新的晶型，提高药物疗效。

但药物晶型与疗效的关系目前了解得还不太多,特别是晶型为什么能影响疗效,尚待进一步研究。