神经毒剂的作用机理
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2. 滴滴涕的作用机理
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性 提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大 后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地 死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完 全丧失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足 自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还 能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。
βΒιβλιοθήκη Baidu蝎毒素类
转变电压依赖活化
双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins
转变电压依赖活化
δ-芋螺毒素(δ-TxVIA)
抑制失活
DDT 及其类似物
抑制失活
菊酯类
转变电压依赖活化
Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin
抑制失活
局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类
抑制离子转运
括选择性滤孔（ selectivity filter）
m
（位于细胞外膜，允许适当大
h
小和适当电荷的离子通过，钠
离子最容易通过）、闸门（gate）
（位于内膜，是通道的内侧
口）、和电压感受器（sensor） （位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开
闭），通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极
化时，m闸门打开，使钠离子通过，持续去极化则h闸门关闭，
极化时m闸门重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化
再次做反应。
1. 钠离子通道的机构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒 素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体 位点的结构，它们可被分为三大类：
① 阻滞钠电导的毒素； ② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
位点 1 2
3
4 5 6 7
8 9
表 1-1 电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点
毒素
生理效应
河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ-芋螺毒素 抑制转运
树蛙毒素（BTX）、藜芦碱、乌头碱、 锓木毒素、N-烷基酰胺类
引发持续激活
α-蝎毒素类
抑制失活
海洋白头翁毒素 II（ATXII）
促进持续激活
1. 钠离子通道的机构与功能
β1和β2亚单元则对α亚单元在膜上的定位以及稳定性起 着重要的辅助作用，并参与调节α亚单元的电压敏感性和失活 过程。
Na+通道是一个结合在神经
轴突膜上的大型糖基化蛋白质，
存在关闭、开启和失活三种空
间构型，其构型之间的转变受
神经膜电位变化的控制，也受
到药物的影响。钠通道功能包
别构偶联* +3，5，-2 +3，-6
+2 +2，4，-3 +2，4，-3 +2，3，5
+2
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒 素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点 的结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。
一、轴突毒剂
2. 滴滴涕的作用机理
Ca2+-ATP酶：
滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外Ca2+-ATP酶的作用是调 节膜外Ca2+的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时， 它的作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的 浓度就降低而不能恢复。膜外部Ca2+的浓度与轴突膜的兴奋性 有关。外部Ca2+减少时，膜的限阈降低，因而易受刺激（即不 稳定化）。实际上，这是由于Ca2+的减少造成了膜外面正电荷 的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺 少Ca2+的轴突膜更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作 电位。滴滴涕的作用是抑制了“外Ca2+-ATP酶”导致轴突膜外 表的Ca2+减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强， 引起重复后放。另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓 度略有减少。加强膜外的Ca2+浓度，有抑制钠闸门被打开的作 用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降低有关。
2. 滴滴涕的作用机理
DDT受体学说 酪胺 钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。
DDT的作用是使钠离子通道打开，延迟h门的关闭，钠不 断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值， 就会引起电位的又一次上升，引起动作电位的重复后放。动作 电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋 症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动 作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后 放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。
1. 钠离子通道的机构与功能
α亚基是钠通道的功能性亚单元，它由4个高度相似的同源结 构域(D1 -D4)围成一个中心孔道，每一结构域有6个α螺旋跨膜片段 (S1-S6)。每个结构域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电 压感受器。该片段含有重复的结构特征：每隔2个疏水残基即有一 个带正电的Arg或Lys残基。该段氨基酸残基的点突变或化学修饰会 影响通道的激活功能。
一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
这5种在化学上各有其特点，但都包含一个由1 8002O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的糖蛋 白α亚单位。
大鼠脑神经中的I、Ⅱ、Ⅲ型钠离子通道都是由a亚 单位(260千道尔顿)、β1亚单位(36千道尔顿)和β2亚 单位(33千道尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有 一个a亚单位构成。
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、 钾、钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
离子通道
根据通道开关的调控机制又称门控机制的不同，离子通道可分 为：
(1) 配体门控离子通道或称受体控制性通道 Ach受体、GABA受体等；
(2) 电压门控离子通道或称电压依赖性通道 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间
有关(时间依赖性)，钠通道、钾通道等； (3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道
结构域（Domain）：蛋白质中一个有着特定功能的独 立单元。多个结构域共同构成蛋白质的功能。
1. 钠离子通道的机构与功能
联结S5和S6片段的发夹样β折叠SS1和SS2(亦称P区)被嵌 入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择性有关。它的氨基 酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如TTX类阻断剂 对通道的选择性。钠通道结构域III和IV的细胞内连接环充当 通道失活化门控襻，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口， 进而堵塞孔道，致使通道失活。
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性 提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大 后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地 死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完 全丧失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足 自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还 能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。
βΒιβλιοθήκη Baidu蝎毒素类
转变电压依赖活化
双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins
转变电压依赖活化
δ-芋螺毒素(δ-TxVIA)
抑制失活
DDT 及其类似物
抑制失活
菊酯类
转变电压依赖活化
Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin
抑制失活
局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类
抑制离子转运
括选择性滤孔（ selectivity filter）
m
（位于细胞外膜，允许适当大
h
小和适当电荷的离子通过，钠
离子最容易通过）、闸门（gate）
（位于内膜，是通道的内侧
口）、和电压感受器（sensor） （位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开
闭），通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极
化时，m闸门打开，使钠离子通过，持续去极化则h闸门关闭，
极化时m闸门重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化
再次做反应。
1. 钠离子通道的机构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒 素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体 位点的结构，它们可被分为三大类：
① 阻滞钠电导的毒素； ② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
位点 1 2
3
4 5 6 7
8 9
表 1-1 电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点
毒素
生理效应
河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ-芋螺毒素 抑制转运
树蛙毒素（BTX）、藜芦碱、乌头碱、 锓木毒素、N-烷基酰胺类
引发持续激活
α-蝎毒素类
抑制失活
海洋白头翁毒素 II（ATXII）
促进持续激活
1. 钠离子通道的机构与功能
β1和β2亚单元则对α亚单元在膜上的定位以及稳定性起 着重要的辅助作用，并参与调节α亚单元的电压敏感性和失活 过程。
Na+通道是一个结合在神经
轴突膜上的大型糖基化蛋白质，
存在关闭、开启和失活三种空
间构型，其构型之间的转变受
神经膜电位变化的控制，也受
到药物的影响。钠通道功能包
别构偶联* +3，5，-2 +3，-6
+2 +2，4，-3 +2，4，-3 +2，3，5
+2
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒 素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点 的结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。
一、轴突毒剂
2. 滴滴涕的作用机理
Ca2+-ATP酶：
滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外Ca2+-ATP酶的作用是调 节膜外Ca2+的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时， 它的作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的 浓度就降低而不能恢复。膜外部Ca2+的浓度与轴突膜的兴奋性 有关。外部Ca2+减少时，膜的限阈降低，因而易受刺激（即不 稳定化）。实际上，这是由于Ca2+的减少造成了膜外面正电荷 的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺 少Ca2+的轴突膜更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作 电位。滴滴涕的作用是抑制了“外Ca2+-ATP酶”导致轴突膜外 表的Ca2+减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强， 引起重复后放。另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓 度略有减少。加强膜外的Ca2+浓度，有抑制钠闸门被打开的作 用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降低有关。
2. 滴滴涕的作用机理
DDT受体学说 酪胺 钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。
DDT的作用是使钠离子通道打开，延迟h门的关闭，钠不 断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值， 就会引起电位的又一次上升，引起动作电位的重复后放。动作 电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋 症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动 作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后 放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。
1. 钠离子通道的机构与功能
α亚基是钠通道的功能性亚单元，它由4个高度相似的同源结 构域(D1 -D4)围成一个中心孔道，每一结构域有6个α螺旋跨膜片段 (S1-S6)。每个结构域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电 压感受器。该片段含有重复的结构特征：每隔2个疏水残基即有一 个带正电的Arg或Lys残基。该段氨基酸残基的点突变或化学修饰会 影响通道的激活功能。
一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
这5种在化学上各有其特点，但都包含一个由1 8002O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的糖蛋 白α亚单位。
大鼠脑神经中的I、Ⅱ、Ⅲ型钠离子通道都是由a亚 单位(260千道尔顿)、β1亚单位(36千道尔顿)和β2亚 单位(33千道尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有 一个a亚单位构成。
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、 钾、钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
离子通道
根据通道开关的调控机制又称门控机制的不同，离子通道可分 为：
(1) 配体门控离子通道或称受体控制性通道 Ach受体、GABA受体等；
(2) 电压门控离子通道或称电压依赖性通道 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间
有关(时间依赖性)，钠通道、钾通道等； (3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道
结构域（Domain）：蛋白质中一个有着特定功能的独 立单元。多个结构域共同构成蛋白质的功能。
1. 钠离子通道的机构与功能
联结S5和S6片段的发夹样β折叠SS1和SS2(亦称P区)被嵌 入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择性有关。它的氨基 酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如TTX类阻断剂 对通道的选择性。钠通道结构域III和IV的细胞内连接环充当 通道失活化门控襻，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口， 进而堵塞孔道，致使通道失活。