抗生素课件PPT

第11章 抗生素
一、β -内酰胺类 １、青霉素类 ２、头孢菌素类 二、大环内酯类抗生素： 红霉素、罗红霉素、
阿奇霉素、克拉霉素
三、氨基糖甙抗生素： 链霉素、庆大霉素、 (卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素) 四、广谱抗生素： 四环素、氯霉素 五、其它： 林可霉素、万古霉素、杆菌肽
一、β-内酰胺类抗生素 （b-lactam Antibiotics）
(五) 头孢菌素类抗生素 （cephalosporins）
第一代头孢菌素

药物：头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ号）、 头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ号）、 头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ号）、 头孢脞啉（先锋霉素Ⅴ号）、 头孢拉定（先锋霉素VI号） 。

第一代头孢药物特点： ① 抗菌谱： 对G＋菌高效，包括产酶金葡菌，作用小于 PG，优于第２～4代头孢； 对部分G－菌有效，作用小于第2～4代头孢。 对绿浓杆菌、厌O2菌无效。 ② 对G－菌的β-内酰胺酶稳定性差。 ③ 有肾毒性 。

但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均 无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。 停止进一步研究，但在1929年的论文中 提及。
Sir Alexander Fleming
Fleming’s Petri Dish
抑菌圈（Zone of Inhibition）
在青霉菌周围无细菌 生长 抑菌圈无细菌生长是 由于青霉菌产生的青 霉素扩散造成
５、不良反应： ①过敏反应 过敏性休克（呼吸、循环、中 枢、胃肠道症状）、药疹、溶血性贫血及粒 细胞减少等。
过敏性休克及其救治：发生率0.004～0.04%。可用 0.1%肾上腺素注射液0.5ml sc或im急救，严重者加用氢化 可的松和抗组胺药物。

②赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。
第四代头孢菌素： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹胺 抗菌谱和特点：

1、对G＋ 、 G－均高效。对耐第三代 头孢菌素的 G－杆菌仍有效。 2、对金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷 伯菌、流杆、嗜血杆菌性肺炎等高效。 3、透入脑脊液。 4、无肾毒性。
头孢菌素临床应用：抗严重细菌感染
第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染。 口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第二代：用于G－菌感染。 第三代：用于尿路感染和危及生命的败血症、 脑膜炎、肺炎等严重感染。 第四代：对G＋ 、 G－均高效。用于金葡 菌、链球菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌性肺炎、 败血症等。

二、单环β-内酰胺类抗生素


氨曲南（噻肟单酰胺菌素）：
1、窄谱: 对G－菌作用强，对绿脓杆菌 有效，但军团菌，厌O2菌耐药。 2、耐药性: 耐药菌发展慢。 3、应用：G－杆菌所致严重感染
β-内酰胺类抗生素要求： 1．掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制及 耐药机制。 2．掌握天然青霉素的主要抗菌谱、体内过程 的特点、临床应用及不良反应。 3．掌握各类半合成青霉素的抗菌作用特点。 4．掌握一～四代头孢菌素的抗菌作用特点及 相互区别。 5．熟悉β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。
（六）β-内酰胺酶抑制剂 （ Beta-lactamase inhibitors）
常用三种：
克拉维酸（ Clavulanic acid，棒酸）;
舒巴坦（ Sulbactam，青霉烷砜）; 三唑巴坦（Tazobactam） 。
特点：
1、抗菌谱广，但抗菌活性低。 2、抑制β-内酰胺酶。与青霉素类，头孢菌 素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的 抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。
R
R
Y
CO2H
penicillins
青霉素G
头孢菌素
（一） β-内酰胺类抗生素作用机制 通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖 合成酶（又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活 性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使细 菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。 各种细菌PBPs数目、分子量不同，对 β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。 哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类抗 生素的影响，故对机体的毒性极小。
头孢菌素作用特点小结：
１、头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代 稳定； ２、肾毒性一代比一代低； ３、抗G+菌作用一代不如一代， 抗G－菌作用一代比一代强； ４、第四代对G＋ 、 G－的抗菌力都很强； ５、第三代和第四代都能透入脑脊液； ６、与青霉素类有协同抗菌作用； ７、与青霉素有部分交叉耐药现象。

1939~44 A. Schatz:分离出链霉素streptomycin

In 1952 S. Waksman获诺贝尔生理医学奖。
b－内酰胺类抗生素 （b-lactam Antibiotics）
H O cephalosporins N
enzymes in different metabolic pathways）；
4. 共同作用于同一靶点（multiple drugs for
same target）.
go
（七）非典型的β-内酰胺类
一、碳青霉烯类(泰宁/泰能)的主要特征：
（1）抗菌谱最广的一类抗生素（G+、G－菌、 需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用）； （2）对绿脓杆菌外膜通透力强； （3）最低抑菌浓度 (MIC) 与最低杀菌浓度 (MBC) 接近； （4）对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 亦稳定； （5）有的结合GABA受体，有一定CNS毒性。
亚胺培南(亚胺硫霉素，泰宁/泰能):
特点：高效、广谱抗菌、耐酶、不耐酸。 泰宁：本品在体内易被去氢肽酶水解失活。所 用者为与肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin） 的复方，称为泰宁/泰能（tienam），稳定性 好，供静脉滴注。仅少量进入脑脊液。 抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G－菌（包括绿 脓，军团菌等），厌O2菌均极有效。
特点： 耐酸、耐酶，口服有效。 抗菌活性不及青霉素G。 主要用于耐药金葡菌感染以及需长期用药 的慢性感染。

⑶．广谱青霉素类 （broad spectrum）
氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、 匹氨西林(pivampicillin)。
特点：耐酸可口服，不耐酶。 对G＋和G－菌均有杀菌作用。 但是对绿脓杆菌无效。 临床用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒， 尿路和呼吸道感染。对慢性支气管炎的疗效不 如阿莫西林。
表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等， 加重病情，危及生命。

③肌注局部可发生周围神经炎。
青霉素过敏原因： 青霉素具有不稳定的β -内酰胺环，水溶液 不稳定,可发生： １、降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物； ２、聚合反应：生成高分子聚合物。 这些致敏原与体内蛋白质结合形成抗原，引 起变态反应。
①抗G＋球菌：高效 青霉素G对大多数G＋球菌如溶血性链球 菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球 菌等作用强大。
②抗G＋杆菌：高效 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌 均对青霉素G敏感。 ③抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌 (G－ 菌) ：高效。 ④抗梅毒、钩端螺旋体：高效。

２、青霉素G特点: 优点： 对G＋菌的强大杀菌作用； 细菌不易产生耐药性； 毒性极小。 缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im； 抗菌谱窄； 过敏； 不耐β-内酰胺酶。
泰宁临床应用： 多种细菌、需氧/厌氧菌的混合感染， 尚未确定病原菌前的早期治疗。 G+菌、G－菌、厌氧菌所致的呼吸道感 染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤 软组织、骨和关节、妇科感染等。 泰宁副作用： 1） 过敏反应：药疹、瘙痒、荨麻疹。 2 ）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻。 3 ）肝脏副作用：ALT升高等。
（二）细菌的耐药性机制： 1．产生水解酶： 细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢 菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。 2．酶与药物牢固结合： β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素 和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞 膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作 用，此种耐药性又称“牵制机制”。
3．PBPs的改变： 耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改 变引起。 4．胞壁和外膜通透性改变： 使药物的透 入减少而耐药。 5．自溶酶缺少
（三）天然青霉素：青霉素G （Penicillin G）
青霉素G（penicillin G）水溶液不稳定， 室温中逐渐分解失效，生成抗原性降解产物 或聚合物（过敏原），应用时需临时新鲜配 制成水溶液，需皮试。 1．抗菌谱：窄谱抗菌素(narrow spectrum）

３、青霉素G药动学: 不耐酸，口服吸收少，需注射给药。 分布广泛: 主要分布于细胞外液。能分 布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。 脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入 脑脊液的量可提高并达有效浓度。 基本以原形经尿排泄，约90％经肾小管 分泌，10％经肾小球滤过。
４、青霉素G临床应用：
咽炎、扁桃体炎、猩红热； 心内膜炎； 大叶肺炎； 流行性脑膜炎。 治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、 回归热的首选药。 与抗毒素（抗血清）合用治疗破伤风杆菌、 白喉杆菌、炭疽杆菌感染。
Drug Synergism：1+1 > 2
协同作用机制（Mechanisms of Synergism）: 1. 抑制破坏药物的酶（inhibition of drugdestroying enzyme）；

2. 连续阻断作用（sequential blocking）;
3.抑制其他代谢途径的酶（ inhibition of
第二代头孢菌素
药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯。 特点： ①抗菌谱：抗G＋菌作用 < 第1代头孢，
抗G－菌活性 > 第1代头孢。 但对绿脓杆菌、厌O2菌无效。 ②对G－菌产生的β-内酰胺酶稳定。 ③肾毒性 < 第1代头孢。
第三代头孢菌素: 头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他定、头孢哌酮 第三代头孢菌素特点： 1、抗菌谱：抗G＋菌作用 < 第2代； 抗G－菌作用 > 第2代； 对绿脓杆菌，厌O2菌有效。 头孢他定：最强的抗绿脓杆菌抗生素。 2、对β-内酰胺酶稳定性 > 第1代头孢。 3、基本无肾毒性。 4、可进入脑脊液。