创新药物研发过程介绍分析

6年
临床 试验 新药 上市 仿制药 上市
专利 保护
新药研发6 Steps
S1、新化合物实体的发现 S2、临床前研究 S3、研究新药申请（IND，即申请临床试验） S4、临床试验 S5、新药申请（NDA） S6、上市及监测
•
分子的多样性
– – – – –
S1-筛选发现先导物
天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选
新药研发特点
• • • • • 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈
医药企业比其它行业投入了更多的研发经费
研发支出占销售额的比例
通讯
美国工业
汽车
电子
研发型制药
新药的研发是一个漫长而艰巨的历程
从发现一个潜在的新药到 用于治疗病人往往要10-12 年…如果最终能成功的话
新药研发是一项系统工程，涉 及多个学科
临床前研究—毒理学
– 急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。 给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不 产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平 及中等毒性剂量水平。
– 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给 药、3个或更多剂量水平和2个物种。 – 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物， 必须要有90~180天的动物试验表明其安全性； 若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的 动物试验。
新药的研发过程
新药的概念 Concept of New Drugs
• 新药（ new drug ）指我国未生产过 的药品。已生产的药品改变剂型、改变 给药途径、增加新的适应证或制成新的 复方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研 究创制新药。
新药的分类 Classification of New Drugs
O O
生物利用度较低 复发率高
O
O O
O OCH3
天然生物活性物质作为先导物
• 喜树碱 喜树 Camptotheca acuminata 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin
HO
OH HO N N O O O
水溶性较差，来自百度文库性大
N(CH3)2 OH O N N O O
拓扑替康 Topotecan
药物设计及药物结构修饰
• 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进 行
基因组 生物信息学
分子生物学 结构生物学
数学 统计学
药物化学 有机药物化学
药物设计学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
S2-临床前研究
• 药理学
• 药物代谢
• 毒理学 • 处方前研究
临床前研究—药理学药效及机制研究
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
按国家《新药审批办法》规定分类:
• 中 药 （ 传 统 药 , 天 然 药 物 ） （ traditional Chinese medicine） • 化 学 药 品 （ 西 药 、 现 代 药 ） （ western drug、chemicals）
• 生物制品（biologicals）
新药注册分类
– 体外细胞培养和酶系统
– 分子生物学研究
– 离体动物组织试验
– 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
临床前研究—药物代谢
• 方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对 动物解剖后的组织和器官。
• 目的：
– 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括 一种推荐为人体给出药的途径。
– 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的 时间。 – 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机 理，以及代谢物化学性质和药理学。
1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
临床前研究—毒理学
– 致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景 进入人体临床试验时才进行。
– 生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早 期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。
– 基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否 引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
人体药代试验不恰当 临床缺乏疗效
总撤出的百分比
39 30
动物毒性试验
11
人体副作用
10
经济因素 其它
5 5
50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用
药物不安全的历史教训
1959-1962 年的沙利度 胺(反应停) 惨案, 因未
能进行完善
的多种动物
试验,引起万
药物不安全的历史教训
• 1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件- 1000多人失明或下 肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。 • 1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其 原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。
基于生物大分子结构和作用机理的药物分 子设计 反义寡核苷酸
•
分子的互补性
–
–
天然生物活性物质作为先导物
• 天然生物活性物质来源广泛
– 植物
– 动物 – 微生物 – 海洋生物 – 矿物
天然生物活性物质作为先导物
• 青蒿素
O O O
黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether
– – – – – 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 – – – – – 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学
国际著名的医药公司
药物研发的工作流程
找到有潜在
治疗前景的 药品 (1,000,000) 2-10年 新药 发现 (250) (5) (1)
3-6年
临床前 试验