化药新药研究中常见问题(行业文书)

化药新药研究中常见问题

安徽省食品药品监督管理局

药品注册处

2004年5月

新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：

化药原料药研究中常见问题

1制备工艺

1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。

1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)

1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。(盐酸非索非那定)

1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。

化药原料药研究中常见问题

1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。(盐酸非索非那定)

化药原料药研究中常见问题

1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。

1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。(西尼地平)

1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。

化药原料药研究中常见问题

1.11建议制定起原料内控标准，并控制异构体的含量。(甲磺酸帕株沙星)

1.12未提供中间体的质控方法，请补充。(拉呋替丁)

1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及内控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。(拉呋替丁)

化药原料药研究中常见问题

1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。

1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。(雷替曲塞)

1.16 请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。(雷替曲塞)

1.17 请提供详细质量标准及质检报告，并提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

2结构确证

2.1提供本品元素分析数据。(雷替曲塞)

2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。(雷替曲塞)

2.3请补充旋光度的检查，以证明本品为消旋体。(盐酸非索非那定)

2.4请补充本品的TGA分析,以考察本品是否含结晶水或结晶溶剂。(盐酸非索非那定)

化药原料药研究中常见问题

2.5因结构解析以对照品作参照,请提供对照品的来源证明。(塞克硝唑)

2.6分子量质谱测定结果与理论值误差较大，请对此进行说明。(瑞替普酶) 2.7圆二色谱应给出解析内容及说明(瑞替普酶) 。

化药原料药研究中常见问题

3质量研究和标准

3.1建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。(雷替曲塞)

3.2研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。(雷替曲塞)

3.3进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

3.4提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。(雷替曲塞)

3.5提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。(雷替曲塞)

3.6. 本品色谱条件对光降解产物的分离还不够理想，建议将本品色谱条件与文献条件进行全面比较，进一步验证色谱条件。

3.7乙醇为本品重结晶溶剂，建议补充乙醇的残留量检查。

化药原料药研究中常见问题

3.8请找出本品的熔点与文献上不同的原因，并提高熔点。

3.9有关物质的限度较宽，建议有关物质限度修订为不超过1.0%。

3.10含量限度较低，建议提高至99.0%。

3.11补测本品的紫外吸收系数。

3.12建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。

3. 13研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。

3.14进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。

3.15提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。

3.16提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准与同类品种的质量

标准相比，建议增订磷酸检查。

3.17 重金属限度建议提高为百万分之十。

3.18质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。

3.19质量研究及稳定性考察资料中提供的有关物质检查图谱灵敏度未按质量标准要求设置（灵敏度设置太低），重新提供合格图谱鉴别。

3.20建议照安徽省所复核意见，删去UV鉴别项；同时建议增订红外-对照品法鉴别项，以增加氯化物的鉴别反应。(盐酸非索非那定)

3.21有关物质:检测波长的确定未提供依据。(盐酸非索非那定)

3.22有机残留量:请对合成中使用的二类药剂二甲苯及三类药剂乙醇、乙酸乙酯、乙酸、丙酮的残留量进行检测研究。(盐酸非索非那定)

3.23硫酸盐:合成中多处使用无水硫酸镁为干燥剂。请检查样品中硫酸盐含量，并订入质量标准。(盐酸非索非那定)

3.24请提供中间体2-甲基-5硝基咪唑。粗品及塞克硝唑的酸、碱、热、氧化破坏性试验考察结果和图谱。

3.25请提供塞克硝唑与中间体2-甲基-5硝基咪唑的最低检测限及符合要求的图谱，以对方法的专属性灵敏度等进行判断。

3.26对主要杂质2-甲基-5硝基咪唑制定合理的限度要求。

3.27提供有关物质研究中的盐酸丁咯地尔的最低检测限和最小检出量，以判断方法的可行性。

3.28右旋异构体：建议限度修订为不得过0.5%。

3.29干燥失重：建议限度修订为不得过1%。(甲磺酸帕株沙星)

3.30在合成本品是使用了毒性物质苯肼，请申报单位对苯肼进行研究，制定合理的限度，订入质量标准中，并对临床用三批样品进行检验。(依达拉奉)

3.31根据同品种的情况，建议将重金属的限度修订为不得过10ppm 。(依达拉奉)

3.32有机残留因其为合成后段使用的二类溶剂，请进行检查，并根据结果酌情订入标准。(拉呋替丁)

3.33熔点：建议临床研究期间进一步积累大生产样品熔点测定数据，申报生产时适时严格限度。(拉呋替丁)