透皮吸收制剂中的辅料应用进展

巴布剂开发过程中的技术难点

基质的选择 基质与促渗剂的相容性 基质与皮肤的相容性


制备工艺的有关问题
中药巴布剂的体内实验验证
一、聚合物基质的选择
是由油相、表面活性剂、助表面活性剂
和水相组成。
微乳的优点
可以极大地增加难溶性药物的溶解度 具有热力学稳定性 制备方法简单易行 能显著增加药物的经皮渗透
Solubility of vinpocetine(mg/ml)
Ol
80 70 60 50 40 30 20 10 0
ei c ac id
油相的选择
促渗剂与丙二醇协同作用对药物经皮渗透的影响
药物含量与PVP对药物经皮渗透的影响
压敏胶制剂中辅料应用小结
压敏胶透皮吸收制剂中的辅料需要根据药
物的不同性质进行选择
需进行辅料与药物相互作用的研究
微乳透皮吸收制剂中的辅料应用
微乳是一种透明的、各向同性、热力学
稳定的混合物，具有极低的粘度，一般
water
0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Smix
0
oil Smix
100 0
oil
S/CoS =2:1
water
0 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 90 80 70 60 50 40 30
透皮吸收制剂中的辅料应用进展
李华 北京华安佛医药研究中心有限公司
Beijng HAFO Biomedical Research Center, Inc.
为人类健康事业孜孜以求
主要报告内容
概述
压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用
微乳型透皮吸收制剂中的辅料应用
中药巴布剂中的辅料应用
小结
概述
透皮给药系统(TTS)是指药物以一定的速 率通过皮肤，经毛细血管吸收进入人体血液 循环，从而产生药效的一类制剂。
2.552 2.360 2.753 2.683
0.694 0.568 0.948 1.970
1.592 1.472 1.718 1.674
0.9996 0.9979 0.9987 0.9987
9.1888 8.4946 9.9124 9.6586
Q＝9.1888t-1.5981 Q＝8.4946t-0.4354 Q＝9.9124t-4.1626 Q＝9.6586t-0.8044
聚丙烯酸树脂压敏胶－－价格较低，稳定性好 ，具有足够的黏度并且一般不需要添加增粘剂 而被广泛使用
聚异丁烯－－由于需要添加多种成分以达到良 好的塑性和粘性，应用并不是很广泛
压敏胶类型对贴剂粘性的影响
国产Ⅳ号聚丙烯酸树脂压敏胶的内聚力最强， 但其胶液较粘稠，难于涂布，干燥时间较长
进口 Eudragit E100和 Gelva 737聚丙烯酸树脂
0.54
0.38 0.44 0.25
Labrasol（Caprylocaproyl Macrogolglyceides)
Tween 20 Tween 80
2.783
2.407 2.912
1.380
1.180 1.215
1.736
1.502 1.816
0.9996
0.9997 0.9982
10.0200
不同类型促渗剂贴剂中药物的经皮渗透动力学参数
Enhancers Control Control(without enhancer) Js×103（μg·cm-2· s-1） 1.603 SD 0.420 ER / r 0.9962 Slope 5.7698 Q－t Equation Q＝5.7698t+2.2015 Tlag/h 0.00
2.664 3.937 2.713
1.689 1.362 1.380
1.662 2.456 1.693
0.9996 0.9968 0.9970
9.5905 14.1720 9.7685
Q＝9.5905t-5.0469 Q＝14.172t+0.5408 Q＝9.7685t-1.7677
0.53 0.00 0.18
压敏胶具有黏附皮肤的功能，从而保证贴片能与 皮肤有较好的相容性。 不同压敏胶的物理化学性质能够显著影响药物经 皮肤的渗透行为， 因此，在进行透皮吸收制剂的研制中，压敏胶的 选择是十分重要的，除此之外，不同结构的促渗 剂也会影响药物的经皮渗透。
压敏胶的种类
硅酮压敏胶－－对特定的药物具有较强的相容 性，有研究应用
Q＝8.1062t-6.5282 Q＝13.707t+4.5524 Q＝20.059t-4.2924
0.81 0.00 0.21
Others
Labrafac PG Isopropyl myristate（IPM） Span 20 Span 80 Azone Polyxamer 188 Pharmasolve(N-Methyl-Pyrrolidone)
不同类型促渗剂对药物12h经皮渗透累积量的影响
促渗能力较强的促渗剂
法国Gattefosse佳法赛公司的Transcutol P®、Labrafil M 2125CS、 Labrafil M1944 CS、Labrafac CC（HLB：1）、 Labrafac PG（HLB：2）以及Labrasol® （HLB：14） 美国ISP公司的 NMP
IS IP
IP M
oil
GT MA IS CC IN GE E3 LU 5CI 1 RE 44 /1 4
药物在6种油相中的溶解度
表面活性剂的选择
Cremophor EL®（聚氧乙烯蓖麻油）
Labrosol® （聚乙二醇甘油酯类－聚乙
二醇－8辛酸/癸酸甘油酯）
表面活性剂：Labrosol®；助表面活性剂：Transcutol
S/CoS =3:1
water
0 100 10 20 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Smix
0
oil
100
Smix
0
oil
微乳组成对药物溶解度的影响结果
40
30
Mean Js
20
SCOS
10 1:1 2:1 0 4% ÓÍ Ëá 8% ÓÍ Ëá 10% ÓÍ Ëá 3:1
0.17 0.05 0.42 0.08
Alcohols and acids
Propylene glycol Oleic acid Linoleic acid
2.252 3.808 5.572
1.261 1.351 1.960
1.405 2.375 3.476
0.9987 0.9962 0.9999
8.1062 13.7070 20.0590
8.6665 10.4820
Q＝10.020t-7.0333
Q＝8.6665t-4.1312 Q＝10.482t+6.3951
0.70
0.48 0.00
Alkyl glycerides
Labrafac CC（caprylic/capric triglyceride） Plurol Stearique WL 1009 Corn oil Miglycol 840 (Propylene Glycol Dicaprylate/Dicaprate)
2.416 1.710 1.842 2.223 4.049 2.192 3.387
1.230 1.023 0.589 1.258 2.311 1.608 2.690
1.507 1.067 1.149 1.387 2.526 1.368 2.113
0.9987 0.9992 0.9998 0.9994 0.9965 0.9991 0.9925
2.481
3.001 2.328 2.443
0.892
1.080 0.890 0.979
1.547
1.872 1.452 1.524
0.9981
0.9995 0.9991 0.9993
8.9302
10.8030 8.3811 8.7930
Q＝8.9302t-4.8625
Q＝10.803t-4.1593 Q＝8.3811t-3.7191 Q＝8.7930t-2.2190
概述
Future
Present
Past
3000 BC 2000
1000
0
1000
2000 2025 AD
透皮给药制剂的发展历史
概述
国外上市的透皮给药制剂： 1980 Scopolamine 1981 Nitroglycerine 1983 Clondine 1985 Estradiol 1991 Fentanyl 1992 Estradiol/Norethindrone (combination) 1993 Nicotine 1994 Testosterone 1999 Lidocaine 2002 Norelgestromin/Ethynl Estradiol (combination) 2002 Glucowatch
Leabharlann Baidu述
透皮给药制剂具有以下优点：
药物可直接入血，避免肝脏的首过效应 可产生恒定可控的血药浓度，降低毒副反应 可减少给药次数，提高患者的顺应性 使用方便，可反复揭帖
概述
目前，我国在透皮给药系统领域的研究尚 处于起步阶段。 仅有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定等透皮 制剂产品被批准上市。
任重而道远
压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用
0.46 0.46 0.31 0.04 0.00 0.04 0.00
Transcutol P（Diethyleneglycol Monoethyl Ether）
3.677
1.964
2.294
0.9977
13.2360
Q＝13.236t+0.6566
0.00
Volatile oil
Eucalyptus oil l-Menthol Borneol
溶解度指数的测定
国产 IV 402.70μg/cm2 E 100 365.75μg/cm2
Gelva 737 346.38μg/cm2
溶解度指数与12h和24h药物的经皮累积渗透量关系
增塑剂与交联剂对压敏胶初粘力的交互影响
增塑剂与交联剂对压敏胶内聚力的交互影响
促渗剂
关于促渗剂的筛选，大多是先考察不同促渗剂对 饱和药物溶液的促渗作用，然后直接用于透皮制 剂的处方中 但是，促渗剂并不一定都能和压敏胶有良好的相 容性，所以应考察不同促渗剂在压敏胶基质中的 促渗作用，并考虑二者的协同作用
8.6967 6.1568 6.6323 8.0026 14.5780 7.8923 12.1930
Q＝8.6967t-4.0430 Q＝6.1568t+0.3339 Q＝6.6323t-2.0409 Q＝8.0026t-0.2986 Q＝14.578t+3.9209 Q＝7.8923t-0.3106 Q＝12.193t+17.938
压敏胶的内聚力适中，二者无多重显著性差异 Gelva 737 更 易 于 成 膜 ， 初 粘 力 比 Eudragit E100大 PSA4201的内聚力最小，但在制备过程中干燥 时间短，成膜性最好。
压敏胶类型对药物经皮渗透性的影响
VIN content =2%
VIN content =1%
VIN content =3%
PEG alkyl esters
Labrafil M1944 CS （Oleoyl Macrogoglycerides)
Labrafil M 2125CS （Linoleoyl Macrogolglycerides） Labrafil M 2130CS （Lauryl Macrogolglycerides ） Lauroglycol FCC(Propylene glycol laurate)
微乳组成对药物稳态渗透速率的影响
5％NMP
促渗剂的筛选
不同的辅料在药物经皮渗透中有显著的
影响，其比例的变化也同样会影响其渗
透速率，必须综合考虑多方面因素。
中药巴布剂中的辅料应用
中药巴布剂的优点
水性聚合物基质，透气，保湿，无污染
载药量较大
透皮控释技术，血药浓度平稳，药效持久
无刺激性及致敏性，可反复揭贴
S/CoS =0.5:1
water
0 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 90 80 70 60 50 40 30 10 20
S/CoS =1:1