经皮给药制剂的研究进展综述

经皮给药制剂的研究进展

摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。

在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。

一、西药经皮制剂

目前西药经皮制剂已有十多个品种上市 ,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外 ,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。

二、中药经皮制剂

中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效成分

数据库,以便对有效单体的经皮吸收性进行研究、开发有效的经皮促进剂和促进方法;同时,将中医的综合诊治理论同经络学、脏象学等传统的中医理论相结合,可能是开发中药经皮制剂的有效途径。

三、经皮吸收促进方法

目前, 经皮吸收促进方法主要包括：利用物理方法或促进剂促进皮肤对生物大分子药物的吸收;使用酶抑制剂防止生物大分子药物被酶解失活; 对这些药物进行化学修饰或制成前体药物;应用大分子载体促进吸收,并采用合适的包封材料及包封技术。

1、皮肤渗透促进剂的应用

凡能促进药物穿透角质层和表皮扩散的物质即为皮肤渗透促进剂。皮肤渗透促进剂本身不具有药理作用,但能促进经皮吸收作用,使药物渗透吸收量大幅度提高,导致药物的起始作用快;同时,皮肤渗透促进剂具有理化性质稳定,与制剂有效成分不产生配伍禁忌,可逆地降低皮肤屏障的作用;此外,皮肤渗透促进剂还具有无全身毒性,无刺激性,无臭无味等性能。渗透促进剂从化学上可分为表面活性剂、脂质溶剂、亲水溶剂和大环化合物类等。目前,研究和应用得较多的渗透促进剂包括天然促进剂和合成促进剂两类。所涉及的药物有7 类,即激素类、抗生素类、非甾体抗炎药、抗高血压药和抗心律失常药、抗肿瘤药、镇痛药以及中药类。

2、物理渗透促进方法

物理方法有经皮离子导入法、超声波导入法、电致孔法、激光促透法、电渗法等。

此外,合适的促透剂可与离子导入法或超声波导入法产生协同作用。当具体药物应用得适当时,既可减少物理导入法或促透剂对皮肤的刺激性,又可增加药物的经皮量。多种物理促渗方法的联合使用在一定程度上能增强单一物理促渗方法的效果。

3、前体药物给药

利用化学方法对具有生物活性的原药(母体药物) 进行分子修饰,将其分子结构中活性部分转变成无活性的衍生物,使其在体内经酶或非酶等生物转化才具有疗效。这种原理也可应用于对皮肤透过性较低的药物的修饰,将它们制成适宜的前体药物,使其理化性质和经皮

吸收性得到改善,从而促进药物透过角质层的转运。

4、以改变药物物理特性为主的促透技术

该技术主要指近年发展起来的药剂学促透技术,即通过对药物分子或微粒进行包封从而改变药物的表面物理特性,便于药物透过皮肤。目前研究较多的包封技术主要有脂质体、传递体、环糊精及其衍生物等对药物进行包封的新技术。另外,还有最近发展的微乳技术、聚合物胶束、纳米囊及纳米粒等。

四、经皮吸收药物载体材料

一般材料：经皮给药体系药物载体材料主要分为三大类:无机物、有机物及天然产物。通常药物载体都是天然或合成的有机聚合物高分子材料,杨云松等对此作了详细综述。

新型材料：为了提高药物的穿透性及稳定性等,国内外研究者们对一系列的新型经皮吸收药物载体进行了研究,这些载体主要包括脂质体、传递体、高分子智能型水凝胶、表面活性剂、环糊精及其衍生物等。它们被广泛用于药物经皮吸收方面的研究,特别是对生物大分子药物的经皮吸收的研究。

1、脂质体

新型的外用脂质体制剂不仅具有脂质体的一些固有特性如低毒性、可以生物降解(如磷脂类) 、容易大量制备等,还具有高效性、安全性和对皮肤的靶向作用。目前脂质体已应用于抗生素、抗炎药物及激素等多种药物的给药。近几年的研究结果表明,虽然脂质体或传递体能提高药物透皮量,但完整脂质体或传递体透过角质层的可能性非常小,尤其当它们作为一种载体携带大量包封药物透过皮肤时,遇到的阻力会更大。因此,根据已有的研究成果 ,开发皮肤局部应用的脂质体制剂可能是改进皮肤用药的新途径。

2、传递体

传递体的主要组成有磷脂酰胆碱、表面活性剂 (如胆酸盐) 和适量醇。其中,表面活性剂有使传递体形成高曲度结构的趋势,因而使得传递体在外力或角质层水合产生的渗透压作用下容易发生形变,穿过比其自身直径小得多的孔道。目前,所研究的生物大分子传递体主要有:胰岛素传递体、膜缝隙结合蛋白传递体( GJ P) 、牛血清白蛋白传递体、白介素22 、

干扰素2α传递体和皮质激素传递体等。其中,胰岛素是最早用于传递体研究的大分子药物之一,但经皮透过量很低,采用普通的促透方法效果不理想。大分子传递体在经皮过程中,可能会诱发体内的免疫反应。

3、高分子智能型水凝胶

响应性水凝胶是一类自身感知外界环境细微的变化,并能发生相应的物理结构变化和化学性质的变化,甚至发生突变的高分子凝胶。此类凝胶突出的特点是在响应过程中有显著的溶胀变化。利用这种特性,将其作为药物载体,可设计出多种类型的智能化药物体系,如pH 敏感给药系统、热敏给药系统、生化响应给药系统及渗透控制阀式给药系统等。实际上,智能型大分子和大分子水凝胶更多地用于药物固定和可控释放。

4、环糊精及其衍生物

水溶性环糊精可以促进难溶性药物从疏水性基质释放,提高亲水性软膏药物在水相中的溶解度,从而促进药物释放。梅之南等指出 ,以环糊精及其衍生物为代表的一些生物降解聚合物作为药物包裹材料制成的纳米药粒具有长效、控释、靶向以及减轻或避免毒副作用、提高药物的稳定性等优点。

五、小结

经皮制剂的研究今后仍将集中在新型经皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机理等三方面。随着经皮吸收研究的不断进行,在不久的将来会有更多的经皮治疗系统应用于临床,在防病治病方面发挥更大的作用。

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