小容量注射剂生产的无菌管理-94页精选文档

工艺 & 无菌生产
干热灭菌工艺的验证没有考虑刚开始和最后 的玻璃瓶的除菌除热源效果，因为此时玻璃 瓶后面的隧道是空的，风流流向和温度都不 同于满载时的情况；
工艺 & 无菌生产
湿热灭菌工艺存在的风险如下： 装载方式影响灭菌效果，有些物品内部蒸汽
无法穿透灭菌； 没有进行不同装载方式的验证；
工艺 & 无菌生产
人员 & 无菌生产
非生产人员的无菌操作意识不强而导致环境、 设备、药品的污染；
目前的无菌防护装置无法保证人员本身带 来的污染。
人员 & 无菌生产
无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作 区域未消毒；
无菌操作人员的运动或动作过大会带来尘 埃、人体排泄物以及微生物的增加和污染。
无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死 角而被污染。
设备 & 无菌生产
除菌过滤设备可能存在如下风险： 滤芯的除菌效果没有验证； 在完整性测试中忽视了过滤系统的完整性测
试； 在滤芯灭菌后安装过程可能带入污染；
设备 & 无菌生产
采取一道过滤滤芯，如果破裂后会造成加大 的损失；
采用一道过滤滤芯，如果放在无菌区可能会 对无菌环境引起微生物污染；
讲座的内容
无菌药品生产中污染的来源 无菌药品生产、控制中的质量保证各个方面
“无菌”的含义 ?
一个不含活体的产品是无菌产品 没有活性微生物的产品或物体
• 无菌产品意味着 “完全无菌” • 但是即使你检测了每一桶也无法证明真正 的无菌
“无菌”的含义 ?
问题: 在不均一的产品中取样 (例.: 无菌灌封, 灭菌柜中) 样品
设备 & 无菌生产
灌封设备存在如下风险： 设备自动化程度不高，人员的污染会加大； 设备运行不稳定，会增大微生物污染的机会； 设备清洁不净，会出现交叉污染和微生物污
染。
设备 & 无菌生产
无菌操作区灌封管路和器具存在如下风险： 软连接长时间使用易老化，难以处理； 器具长时间拆卸清洗会对系统密封效果造成
清洗工艺的主要风险有： 清洗不彻底，会加大微生物污染风险，导致
灭菌不彻底； 残留药品清洗不彻底会引起交叉污染。
工艺 & 无菌生产
无菌操作环境清洁与消毒存在的风险有： 清洁与消毒工艺没有经过验证，制定不科学
无菌药品生产中污染的来源
生产工人在运输一种物料从一个区域到另一 个区域时没有采取适当的预防措施而将污染 物带到第二个区域，再或者是浮游粒子通过 设施传到生产区域。
人员 & 无菌生产
以下健康问题禁止进入无菌区域
大面积开口的损伤或烧伤 （伤风发热时的）唇疱疹 严重的头皮屑 皮炎, 湿疹 晒伤 (起皮) 痤疮 真菌/细菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打喷嚏 结膜炎
小容量注射剂生产的无菌管理
无菌药品生产中污染Βιβλιοθήκη Baidu来源
无菌药品生产中污染的来源
污染类型 非活性（粒子）
示例 －金属斑点 －服装纤维 －玻璃屑
来源（举例） －设备 －员工服装 －外界空气 －水供应
无菌药品生产中污染的来源
污染类型 活性（微生物）
示例 －细菌 －发酵菌
来源（举例） －人员 －水 －外界空气 －设备，工具 －辅料，原料药
影响； 灭菌后的存放不当有可能污染； 拆卸清洗后安装有可能被人员和环境污染；
工艺 & 无菌生产
干热灭菌工艺存在的风险如下： 干热灭菌验证不彻底，无法确定灭菌箱和所
选灭菌条件的除热源效果； 灭菌的装载方式影响灭菌效果； 隧道灭菌时间控制不好，无法保证灭菌时间； 百级泄漏可能造成污染； 灭菌隧道的观察窗密封不严密。
15％
96.1%
30％
99.9%
测试40支样品 不合格的可能性
33.1%
87.2%
99.8%
≈100.0%
GMP的要求
流通蒸汽灭菌法不能保证杀灭所有芽胞，是 非可靠的灭菌法。
采用流通蒸汽灭菌法生产的无菌制剂为非最 终灭菌的无菌制剂。
GMP的要求
„A/B“
洗瓶机
灭菌隧道
灌装和封口设备
色码喷码设备
过滤工艺存在的风险有： 没有采用层级过滤，导致终端过滤器微生物
数量多，可能出现微生物漏过的可能； 采用超滤膜除菌不能达到除菌的要求； 有的企业选用 0.2um 的滤膜和滤芯，没有
考虑到是绝对孔径的除菌过滤，有可能是相 对孔径的滤芯； 没有进行除菌过滤滤芯的微生物挑战试验。
工艺 & 无菌生产
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
内毒素
（通常和浮游细 菌不相关）
示例
－来自某种生物 （通常为水生） 的细胞壁残渣
来源（举例）
－暴露一段时候 之后的湿设备更 换零部件或者容 器/密封装置
无菌药品生产中污染的来源
药品可以通过各种方式被污染。如，无效的 清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上。
生产操作人员自身带来的污染。
一般取样数量是20个 一个批次可包含100,000个
操作者对机器运行的干扰
好
房间内的状况 (各种活动)
不好
USP注射剂无菌测试结果
试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法
真实的不合格率
测试20支样品 不合格的可能性
1％
18.2%
5％
64.2%
人员 & 无菌生产
动作过多； 人数过多； 操作人员经常待在A级洁净区； 无菌工艺操作人员在取沉降碟时接触到了地
板，未进行手消毒，然后立即实施了干扰操 作；
人员 & 无菌生产
操作人员将无菌镊子拿出无菌区（100级）， 带入10000级背景区域，放在10000级房 间的推车上。这是无菌操作仅有的灭菌镊子。 然后，操作人员又在无菌工艺生产线上再次 使用这把镊子处理无菌产品。
滤芯的重复使用没有经过充分的验证。 过滤操作未尽可能靠近灌装点
设备 & 无菌生产
一般情况下隧道烘箱有如下风险： 隧道内传送带下有许多碎玻璃和微粒； 隧道进出口的压差设计不合理，会影响隧道
内的热风流向； 排风口没有防倒灌设施，在停产时会有外部
空气进入污染； 远红外加热方式的灭菌隧道内部温差可达到
50℃以上，而且远红外石英管有可能脱屑产 生微粒的污染。
设备 & 无菌生产
湿热设备存在如下风险： 有的采用工业蒸汽灭菌，多脏污，有热源； 没有进行不同装载方式的灭菌验证，尤其是
比较拥挤物品最内部的验证。如一包胶塞、 一盒铝盖； 空气过滤器的完整性没有测试，穿透后外部 空气进入灭菌箱内污染已灭菌的物品；