第五章免疫佐剂
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• 癌症、过敏及传染病
➢迄今，尚未进行过黏膜给药的临床试验。 ➢SBAS4 （MPL+铝盐联合）+乙型肝炎疫苗
• 临床试验：很好耐受 • 老年人(免疫应答不佳者)：获得了对HBcAg的良
好应答，加强免疫后的应答尤其显著。
3. MPL衍生物
OM-174：
• 与脂质A相关的新型葡糖胺二糖佐剂
– 化学结构清楚、稳定，造价低廉 – 临床前毒理学试验：结果良好 – 作为流感疫苗佐剂，在小鼠中诱导的保护性免
➢恶性疟原虫环子孢子蛋白(CSP)+ SBAS2佐剂
– 对蚊传疟原虫攻击，良好的保护作用
➢还用于慢性HBV感染和宫颈癌病人的治疗性 疫苗试验。
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
• QS21
– 从皂 的富含的皂苷抽提物中纯化的一种 复合糖脂。
– 不是乳剂，易于配制 – 能诱导Th1、Th2和细胞毒性T细胞(CTL)应
年人和免疫缺损者)的疫苗接种效力。
运载体（carrier）
与半抗原或免疫原性较弱的抗原相结合的 一类具有免疫原性的物质。 – 一种生物或载体(vector)，通过其携带的 基因在其表面表达外源的抗原。 – 通过刺激机体的T细胞反应来加强机体对 抗原的免疫反应。
传输工具（ vehicle）
• 是对佐剂、抗原或者抗原-运载体复合物起 运输和托衬作用的一类物质。
• 无毒性作用 • 能诱导产生高水平的抗体应答
–不足：
–不能诱导产生较强的T细胞免疫。
佐剂研究的必要性
2. 基因重组疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗 等
– 优势：
– 在理论上，比传统的减毒疫苗和灭活疫 苗安全
– 不足：
– 其免疫原性不强，需要佐剂辅助其刺激 机体产生强的免疫应答
一、免疫佐剂的定义和类别
• 佐剂(adjuvant)
佐剂的产生
1925年， Ramon
白喉、 破伤风
疫苗
接种：马
木薯淀粉 琼脂 面包屑 油
化脓性细菌
↑ 产生抗血清
（抗毒素）
佐剂的产生
Glenny发现： • 用明矾沉淀的白喉毒素：
–可诱导较好的免疫效果
• 明矾：KAl(SO4).12H20
–净水作用
• 氢氧化铝：人用佐剂
佐剂研究的必要性
1. 氢氧化铝： –优势：
Span85：山梨醇酐三油酸酯 吐温80：聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯 鲨烯：3碳6烯
1. 乳化佐剂
（1）MF59 临床试验：
– 实验组：接种含MF59的流感疫 苗 n=6000 – 对照组：接种不含MF59的流感疫苗 n=6000
结果： – 该疫苗佐剂是安全的，且机体耐受性较好 – 能提高接种者对病毒的抗体应答能力，尤
微生物
霍乱毒素（CT）
大肠杆菌不耐热肠酵 素（LT） 百日咳毒素（PT） 胞壁酰二肽
合成体
非离子型嵌段共聚 物
胞壁酰肽类似物
聚磷脂 合成的多核苷酸
弗氏不完全佐刘 油乳脂或乳化剂 MF59
细胞因子 IFN-γ IL-2
SAP
二、临床研究中的新型佐剂
1. 乳化佐剂
（1）MF59
– 用Span85和吐温80稳定的水包鲨烯乳剂 – 获得批准的新型人用佐剂
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
ISCOM • 临床前研究：（小鼠、羊、灵长类动物）
– 强佐剂 ：诱导Th1、Th2和CTL应答 – 持久的抗体滴度和保护性应答 – 小鼠：鼻内接种流感病毒——良好的应答
3. MPL衍生物
单磷酸脂质（monophosphoryllipid， MPL） ➢人体试验：（ 经胃肠外给予MPL）
答 – 可通过肠 道外或黏膜途径免疫。
已在29项临床试验中与不同疫苗一起应用
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
QS21
• 疟原虫sp£66肽疫苗试验(哥伦比亚)
➢抗体:
– 疫苗+QS21+（铝盐） > 疫苗+铝盐
– 第3针接种后：
– 两名受试者出现严重不良反应(过敏性休克)
• 尚不清楚这些反应是不是佐剂依赖性？
– 不具有免疫原性 – 单独传输工具：加强抗原的免疫原性， – 传输工具+佐剂：进一步加强抗原的免疫原性。
正在研制和试验的人用疫苗佐剂
佐剂类型
名称
佐剂类型
名称
凝胶型
氢氧化铝或磷酸铝
磷酸钙 DNA CpG 基元 单磷酸脂质A（MLA）
颗粒型
免疫刺激复合物 （ISCOM） 脂质体
生物降解微球
皂苷（QS-21）
– 正作为肿瘤抗原佐剂在癌症病人中进行试验。
5. CpG-ODN
➢ 具有很好的耐受性，稳定且生产成本低廉， 并可用于黏膜途径。
➢ 能激活巨噬细胞，诱导B细胞增殖，诱生较强 的Th1应答。
➢ 其效果能达到弗氏完全佐剂的水平，可用于 治疗性疫苗并能与其他佐剂(如铝盐)协同作用。
三、免疫佐剂对免疫系统的影响
疫力优于铝佐剂。 – 可诱导体液和细胞免疫应答 – 目前，正在健康志愿者中进行I期临床试验。
4.细胞因子和其他免疫调节剂
IL-12：
➢最有希望进入临床试验的细胞因子佐剂之一;
➢ 在各种免疫佐剂的免疫调节活性中起关键作ห้องสมุดไป่ตู้; ➢ IL-12+铝佐剂吸附的HIV-1 gp120疫苗：
• 能在小鼠中诱生Th1型细胞因子及IgG2和IgG3抗体应答;
1. 佐剂的作用机理
其是慢性病患者和免疫前低抗体滴度者。
以MF59为佐剂的流感疫苗(FLUAD)已在意大利获准使 用
1. 乳化佐剂
（2）SBAS2佐剂
– 是含有单磷酸脂质(monophosphoryllipid， MPL)和QS21的水包油型 乳剂
– 副反应较大，主要用于治疗性疫苗
1. 乳化佐剂
（2）SBAS2佐剂
➢ 铝佐剂吸附的HIV-1 gp120疫苗：
• 则诱生Th2型细胞因子和IgG1抗体应答。
4. 细胞因子和其他免疫调节剂
IL-12：
• 某些小鼠病毒感染(鼠肝炎、伪狂犬病、淋巴细胞脉 络丛脑膜炎、水泡性口炎) ——无效
• 临床试验: – 重组人IL-12+甲型肝炎/乙型肝炎疫苗
• IL-12是安全的，且有很好耐受性。 • 仅在加强免疫后：才诱导抗体滴度的轻微增加。
–搀入疫苗制剂后，能促进、延长或 增强对疫苗抗原特异性免疫应答的 物质。
应用免疫佐剂的潜在优点：
①能优化免疫应答; ②使疫苗能黏膜接种; ③能促进细胞介导免疫应答;
应用免疫佐剂的潜在优点：
④能增强较弱免疫原的免疫原性; ⑤可减少提供保护性免疫所需的抗原量或接种
次数; ⑥能提高疫苗在免疫应答减弱者(如新生儿、老
➢迄今，尚未进行过黏膜给药的临床试验。 ➢SBAS4 （MPL+铝盐联合）+乙型肝炎疫苗
• 临床试验：很好耐受 • 老年人(免疫应答不佳者)：获得了对HBcAg的良
好应答，加强免疫后的应答尤其显著。
3. MPL衍生物
OM-174：
• 与脂质A相关的新型葡糖胺二糖佐剂
– 化学结构清楚、稳定，造价低廉 – 临床前毒理学试验：结果良好 – 作为流感疫苗佐剂，在小鼠中诱导的保护性免
➢恶性疟原虫环子孢子蛋白(CSP)+ SBAS2佐剂
– 对蚊传疟原虫攻击，良好的保护作用
➢还用于慢性HBV感染和宫颈癌病人的治疗性 疫苗试验。
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
• QS21
– 从皂 的富含的皂苷抽提物中纯化的一种 复合糖脂。
– 不是乳剂，易于配制 – 能诱导Th1、Th2和细胞毒性T细胞(CTL)应
年人和免疫缺损者)的疫苗接种效力。
运载体（carrier）
与半抗原或免疫原性较弱的抗原相结合的 一类具有免疫原性的物质。 – 一种生物或载体(vector)，通过其携带的 基因在其表面表达外源的抗原。 – 通过刺激机体的T细胞反应来加强机体对 抗原的免疫反应。
传输工具（ vehicle）
• 是对佐剂、抗原或者抗原-运载体复合物起 运输和托衬作用的一类物质。
• 无毒性作用 • 能诱导产生高水平的抗体应答
–不足：
–不能诱导产生较强的T细胞免疫。
佐剂研究的必要性
2. 基因重组疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗 等
– 优势：
– 在理论上，比传统的减毒疫苗和灭活疫 苗安全
– 不足：
– 其免疫原性不强，需要佐剂辅助其刺激 机体产生强的免疫应答
一、免疫佐剂的定义和类别
• 佐剂(adjuvant)
佐剂的产生
1925年， Ramon
白喉、 破伤风
疫苗
接种：马
木薯淀粉 琼脂 面包屑 油
化脓性细菌
↑ 产生抗血清
（抗毒素）
佐剂的产生
Glenny发现： • 用明矾沉淀的白喉毒素：
–可诱导较好的免疫效果
• 明矾：KAl(SO4).12H20
–净水作用
• 氢氧化铝：人用佐剂
佐剂研究的必要性
1. 氢氧化铝： –优势：
Span85：山梨醇酐三油酸酯 吐温80：聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯 鲨烯：3碳6烯
1. 乳化佐剂
（1）MF59 临床试验：
– 实验组：接种含MF59的流感疫 苗 n=6000 – 对照组：接种不含MF59的流感疫苗 n=6000
结果： – 该疫苗佐剂是安全的，且机体耐受性较好 – 能提高接种者对病毒的抗体应答能力，尤
微生物
霍乱毒素（CT）
大肠杆菌不耐热肠酵 素（LT） 百日咳毒素（PT） 胞壁酰二肽
合成体
非离子型嵌段共聚 物
胞壁酰肽类似物
聚磷脂 合成的多核苷酸
弗氏不完全佐刘 油乳脂或乳化剂 MF59
细胞因子 IFN-γ IL-2
SAP
二、临床研究中的新型佐剂
1. 乳化佐剂
（1）MF59
– 用Span85和吐温80稳定的水包鲨烯乳剂 – 获得批准的新型人用佐剂
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
ISCOM • 临床前研究：（小鼠、羊、灵长类动物）
– 强佐剂 ：诱导Th1、Th2和CTL应答 – 持久的抗体滴度和保护性应答 – 小鼠：鼻内接种流感病毒——良好的应答
3. MPL衍生物
单磷酸脂质（monophosphoryllipid， MPL） ➢人体试验：（ 经胃肠外给予MPL）
答 – 可通过肠 道外或黏膜途径免疫。
已在29项临床试验中与不同疫苗一起应用
2. 皂苷和免疫刺激复合物( ISCOM)
QS21
• 疟原虫sp£66肽疫苗试验(哥伦比亚)
➢抗体:
– 疫苗+QS21+（铝盐） > 疫苗+铝盐
– 第3针接种后：
– 两名受试者出现严重不良反应(过敏性休克)
• 尚不清楚这些反应是不是佐剂依赖性？
– 不具有免疫原性 – 单独传输工具：加强抗原的免疫原性， – 传输工具+佐剂：进一步加强抗原的免疫原性。
正在研制和试验的人用疫苗佐剂
佐剂类型
名称
佐剂类型
名称
凝胶型
氢氧化铝或磷酸铝
磷酸钙 DNA CpG 基元 单磷酸脂质A（MLA）
颗粒型
免疫刺激复合物 （ISCOM） 脂质体
生物降解微球
皂苷（QS-21）
– 正作为肿瘤抗原佐剂在癌症病人中进行试验。
5. CpG-ODN
➢ 具有很好的耐受性，稳定且生产成本低廉， 并可用于黏膜途径。
➢ 能激活巨噬细胞，诱导B细胞增殖，诱生较强 的Th1应答。
➢ 其效果能达到弗氏完全佐剂的水平，可用于 治疗性疫苗并能与其他佐剂(如铝盐)协同作用。
三、免疫佐剂对免疫系统的影响
疫力优于铝佐剂。 – 可诱导体液和细胞免疫应答 – 目前，正在健康志愿者中进行I期临床试验。
4.细胞因子和其他免疫调节剂
IL-12：
➢最有希望进入临床试验的细胞因子佐剂之一;
➢ 在各种免疫佐剂的免疫调节活性中起关键作ห้องสมุดไป่ตู้; ➢ IL-12+铝佐剂吸附的HIV-1 gp120疫苗：
• 能在小鼠中诱生Th1型细胞因子及IgG2和IgG3抗体应答;
1. 佐剂的作用机理
其是慢性病患者和免疫前低抗体滴度者。
以MF59为佐剂的流感疫苗(FLUAD)已在意大利获准使 用
1. 乳化佐剂
（2）SBAS2佐剂
– 是含有单磷酸脂质(monophosphoryllipid， MPL)和QS21的水包油型 乳剂
– 副反应较大，主要用于治疗性疫苗
1. 乳化佐剂
（2）SBAS2佐剂
➢ 铝佐剂吸附的HIV-1 gp120疫苗：
• 则诱生Th2型细胞因子和IgG1抗体应答。
4. 细胞因子和其他免疫调节剂
IL-12：
• 某些小鼠病毒感染(鼠肝炎、伪狂犬病、淋巴细胞脉 络丛脑膜炎、水泡性口炎) ——无效
• 临床试验: – 重组人IL-12+甲型肝炎/乙型肝炎疫苗
• IL-12是安全的，且有很好耐受性。 • 仅在加强免疫后：才诱导抗体滴度的轻微增加。
–搀入疫苗制剂后，能促进、延长或 增强对疫苗抗原特异性免疫应答的 物质。
应用免疫佐剂的潜在优点：
①能优化免疫应答; ②使疫苗能黏膜接种; ③能促进细胞介导免疫应答;
应用免疫佐剂的潜在优点：
④能增强较弱免疫原的免疫原性; ⑤可减少提供保护性免疫所需的抗原量或接种
次数; ⑥能提高疫苗在免疫应答减弱者(如新生儿、老