天然和半合成抗菌药物(除β-内酰胺类)

口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎
其他第一代大环内酯类
乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ）
吉他霉素（kitasamycin） 特点： （与红霉素比较）
1. 2. 3. 4.
交沙霉素（Josamycin）
体内过程与红霉素相似； 抗菌谱与红霉素相似； 抗菌活性与红霉素相似或略低； 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者；
度较同期血药浓度高10~100倍，肺、淋巴组织、生殖器中浓度
最高。t1/2长达35h~48h，为大环内酯类中最长者，具有较长的 PAE，每日仅需给药一次。
抗菌谱同红霉素，G+细菌（链球菌和葡萄球菌）抗菌活性低
于红霉素，对G-细菌的抗菌活性增强对肺炎支原体（作用最 强）、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强 该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反 应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可
机制：药物阻碍毛细胞糖代谢 和能量利用，使细胞膜Na+-K+（六）主要不良反应相似 ATP酶功能障碍，毛细胞受损 1. 耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐 新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞ 依替米星＞奈替米星 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素 ＞链霉素 耳毒性的预防: 1) 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力 2) 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、 依他尼酸及脱水药甘露醇合用 3) H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用 4) 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用 5) 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组 胺药
红霉素（Erythromycin）
（三）耐药性 耐药机制： 1. 作用位点改变：产生甲基化酶，50S亚基甲基化， 使药物与50S亚基亲和力下降 2. 产生水解酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素 3. 影响细胞膜的通透性或主动外排系统 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： （四）临床应用
氨基糖苷类药物
（四）抗菌机理相似 ①对静止期细菌也有效 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 第三：具有FEE，氨基糖苷类的杀菌作 第二：高浓度效应：氨基糖苷类的杀菌作 ②杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关 —— 静止期杀菌药 第一：具有 PAE 用具有浓度依赖性，其首次杀菌力 ，抗生素后效应氨基 (率)和 用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀 ③只对需氧菌有效 糖苷类有 ～3小时或更长时间的 细菌数的绝对减少呈正相关， PAE 1天1次给药 菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关 1. 起始阶段：抑制 30S1 亚基始动复合物和 70S亚基始动复合物 存在。正是由于 可产生更高的血峰浓度 PAE的存在，为我们 (Cmax)，可增强 ④PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。 系，这一作用称“药物的首次暴露作 的形成； 确定其给药间隔提供了可靠的依据。 用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速 ⑤具有 FEE。 组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药 2. 延伸阶段：与 30S 亚基的 P 蛋白结合，致 A位歪曲mRNA错译 10 效。氨基糖苷类的 PAE具有浓度依赖性， 临床资料证实，氨基糖苷类一次给药 率与药物浓度无关，这一现象称为“适 ⑥碱性环境中抗菌活性增强 对细菌的抑制作用可持续 应性耐药”。 24小时以上。 1天1次给药有足够长的时 持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量 ，阻止移位 越大， 间允许首次接触效应消失。 PAE越长。 随着科学研究表明：该类抗菌药一天一次比多次给药更 3. 终止阶段：阻止终止密码子与 A位结合；阻止 70S亚基的解 好。原因在于： 离。 每日给药一次的临床现实意义 :2.1 降低了肾毒性 （五）细菌的耐药机制相似 2.2 降低了耳毒性 1.
氨基糖苷类药物
氨基糖苷类药物
（六）主要不良反应相似 2、肾毒性 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量 <240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案.避免与肾毒性的 药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等 新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素 ＞奈替米星＞依替米星 注意事项：定期查肾功；肾功能减退者不用。监测尿量：8h 尿量＞240ml
抑制肽酰基转移酶
红霉素类 14元环
红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素
其他大环内酯类 15元环 16元环
以发现合成又可将大环内脂类分为三类：
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 （唯一半合 第一代包括：红霉素、乙酰 麦白霉素 成15螺旋、麦迪、吉他、交沙 元环） 第二代包括：阿齐、克拉、 吉他霉素 罗红、地红、罗地等 第三代包括：酮内酯类 ：泰 交沙霉素 利、喹红
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者 ——首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等 的治疗
红霉素（Erythromycin）
（五）不良反应 1. 直接刺激反应： 口服——胃肠道反应 主要不良反应 静滴——血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎：
第三代大环内酯类
泰利霉素（telithromycin）对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉 菌等有强力活性。此外，对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原 体、军团菌等也具有较高的活性。 口服后Tmax约1h，进食不影响吸收。 泰利霉素有较好的组织渗透性，特别是在白细胞、呼吸道组织及 上皮细胞中有较高的浓度。 口服剂量的70％在肝脏被CYP3A4代谢，代谢产物有37％从肝脏排 泄，13％以原形从尿中排泄，3％以原形从粪便排泄。t1/2为 7.2h~10.6h[1]。 主要用于治疗呼吸道感染。不良反应较少且多为轻、中度，最常 见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。 喹红霉素（cethromycin）抗菌谱同泰利霉素，但抗菌活性更 强。口服后生物利用度不受进食影响，血药浓度随剂量成比例增减。 体内分布广泛，在肺中浓度最高，在大多数组织中的浓度高于血药 浓度（除大脑外），主要在肝、肺代谢。t1/2为3.6h~6.7h。
5.
不良反应较红霉素轻
第二代大环内酯类药物
主要品种：阿齐、克拉、罗红、地红、罗地等。 新品种优点： ①口服吸收完全，不受胃酸影响； ②血药及组织浓度增高； ③半衰期长； ④主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分 枝杆菌和弓形体等作用增强； ⑤副作用小。
第二代大环内酯类药物比较
阿奇霉素
口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓
2. 3.
2.3 避免了耐药性的发生 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 2.4 降低了血药浓度测定的必要条件 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药
修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素的耐药
2.5 提高了患者的依从性
4.
缺乏主动转运功能
如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药
氨基糖苷类药物
布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度
第三代大环内酯类
结构：将大环内酯进行结构改造得到的一类新抗菌药，是 将第3个碳原子上的糖替换为羰基因而被称为酮内酯类 第三代主要针对大环内酯类耐药菌。抗菌谱广，抗菌活性 强，半衰期长。 包括： 1、酮内酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一个临床应用的 酮内酯）等； 2、酰内酯(Acylides)：TEA-0769、 FMA122 FMA-199和 FMA-481等; 3、氮内酯(Azzilides)：L-701103等。 优势： 酮内酯类抗生素具有独特的抗耐药作用机制，它能与细 菌核糖体的两个部位结合，从而抑制蛋白质的合成，而 大环内酯类抗生素只能与细菌核糖体的一个部位结合因 而导致产生耐药。
克拉霉素
对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用 更强,对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好对淋 病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性,临床上还可用于幽 门螺旋杆菌的联合治疗。 不良反应发生率和对细胞色素P450影响均较红霉素为 低。但此药首过消除明显，生物利用度仅有55％ 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分
阿奇霉素
大环内酯类优势
毒性小
Macrolides
广谱
非典型 病原体
免疫调节
第一代大环内酯类
红霉素（Erythromycin）
（一）体内过程 1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸红霉素； 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高
3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄
正常细菌细胞 50S亚基 起始密码子 5’ 30S 亚基 mRNA 3’ 新合成的肽链 肽链释放
氨基苷类处理的细菌细胞 药物阻断移位 药物阻断核糖体70S 解离及肽链释放
药物阻断起始复合物形成 药物导致错误编码 50S亚基 5’ 30S亚基 mRNA
3’
图41-1 氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成图，下图为氨基苷类药物作用图）
氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside antibiotics）
氨基糖苷类药物
分类： 共同结构：氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷
根据来源：
来自链霉菌属 天然氨基糖苷类 来自小单胞菌属
链霉素、卡那霉素
新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
阿米卡星、奈替米星 半合成氨基糖苷类 依替米星、阿贝卡星
天然和半合成抗菌药特 点与应用
抗菌药物种类（天然/半合成抗生素）
大环内酯类
林可霉素和克林霉素
氨基糖甙类
四环素类
多肽类抗生素
氯霉素类
大环内酯类抗生素
(Macrolides antibiotics）
一、大环内酯类
与50S亚基结合
（ -）
转肽作用 mRNA位移
（ -）
蛋白合成
氨基糖苷类药物 优
抗菌谱广
点
比青霉素和头孢菌素抗G－杆菌活性强
缺
点
无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾 功能和第八对脑神经
氨基糖苷类药物
六 个 相 似
（一）化学结构相似 （二）体内过程相似
（三）抗菌谱相似
（四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似
（六）不良反应相似
氨基糖苷类药物
（一）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （二）体内过程相似 1 吸收：为有机强碱口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消 毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液在耳淋巴 液和肾皮质中浓度高可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。 （三）抗菌谱相似 1、G- 菌: 对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 + 2、G 球菌: 链球菌：无效 3、结核杆菌:链霉素、卡那霉素ຫໍສະໝຸດ 阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效
以应用，且药代动力学特征无明显改变。
阿奇霉素
临床特殊应用： 1、阿奇霉素具有极为重要的特点，就是在其控制衣原体， 支原体感染时，可采用连服3天，然后停用4天的非传统治 疗方法，临床上称为序贯疗法。其依据是阿奇霉素具有典 型的抗生素后效应。其半衰期长，使得其在停药72小时内 仍能保持最小有效抑菌浓度。其这一特点既使其具有长效 作用，也可以避免耐药性的产生，减少不良反应的发生 具体使用方法有两种：0.5g：服3停4 0.25g: 第一天用0.5g，连续4天用 0.25g，再停用2天。 2、阿奇霉素（其他大环内脂类）能抑制铜绿假单胞菌生 物膜的形成，增强其他抗菌药物对生物膜的渗透性，增强 其杀灭生物膜内细菌的作用，清除生物膜
红霉素（Erythromycin）
（二）抗菌作用 抗菌谱：与青霉素相似而略广,但效力弱于青霉素G
G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等
相似： G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌
某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等
略广： 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌