天然和半合成抗菌药物(除β-内酰胺类)

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天然和半合成抗菌药特 点与应用
抗菌药物种类(天然/半合成抗生素)
大环内酯类
林可霉素和克林霉素
氨基糖甙类
四环素类
多肽类抗生素
氯霉素类
源自文库
大环内酯类抗生素
(Macrolides antibiotics)
一、大环内酯类
与50S亚基结合
( -)
转肽作用 mRNA位移
( -)
蛋白合成
氨基糖苷类药物
氨基糖苷类药物
(六)主要不良反应相似 2、肾毒性 机制:经肾排泄并在肾皮质内蓄积,损害近曲小管上皮细胞 防治:避免合用增加肾毒性药物,定期检查肾功,尿量 <240ml/8h停药监测血药浓度,调整给药方案.避免与肾毒性的 药物合用,如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等; 表现:蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等 新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>链霉素 >奈替米星>依替米星 注意事项:定期查肾功;肾功能减退者不用。监测尿量:8h 尿量>240ml
正常细菌细胞 50S亚基 起始密码子 5’ 30S 亚基 mRNA 3’ 新合成的肽链 肽链释放
氨基苷类处理的细菌细胞 药物阻断移位 药物阻断核糖体70S 解离及肽链释放
药物阻断起始复合物形成 药物导致错误编码 50S亚基 5’ 30S亚基 mRNA
3’
图41-1 氨基苷类抗菌作用机制 (上图为细菌正常蛋白质合成图,下图为氨基苷类药物作用图)
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者; 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者 ——首选 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等 的治疗
红霉素(Erythromycin)
(五)不良反应 1. 直接刺激反应: 口服——胃肠道反应 主要不良反应 静滴——血栓性静脉炎 2. 肝损害:红霉素酯化物 表现:转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理:停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎:
抑制肽酰基转移酶
红霉素类 14元环
红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素
其他大环内酯类 15元环 16元环
以发现合成又可将大环内脂类分为三类:
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 (唯一半合 第一代包括:红霉素、乙酰 麦白霉素 成15螺旋、麦迪、吉他、交沙 元环) 第二代包括:阿齐、克拉、 吉他霉素 罗红、地红、罗地等 第三代包括:酮内酯类 :泰 交沙霉素 利、喹红
5.
不良反应较红霉素轻
第二代大环内酯类药物
主要品种:阿齐、克拉、罗红、地红、罗地等。 新品种优点: ①口服吸收完全,不受胃酸影响; ②血药及组织浓度增高; ③半衰期长; ④主要抗G+菌加强,也对支原体、衣原体、非结核分 枝杆菌和弓形体等作用增强; ⑤副作用小。
第二代大环内酯类药物比较
阿奇霉素
口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低,细胞内游离浓
红霉素(Erythromycin)
(三)耐药性 耐药机制: 1. 作用位点改变:产生甲基化酶,50S亚基甲基化, 使药物与50S亚基亲和力下降 2. 产生水解酶:肠杆菌属产生酯酶水解红霉素 3. 影响细胞膜的通透性或主动外排系统 特点: (1)细菌对红霉素易产生耐药性,但停药易恢复 (2)本类药物存在不完全交叉耐药性: (四)临床应用
2. 3.
2.3 避免了耐药性的发生 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 2.4 降低了血药浓度测定的必要条件 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药
修饰靶蛋白(P10蛋白)如结核杆菌对链霉素的耐药
2.5 提高了患者的依从性
4.
缺乏主动转运功能
如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药
氨基糖苷类药物
以应用,且药代动力学特征无明显改变。
阿奇霉素
临床特殊应用: 1、阿奇霉素具有极为重要的特点,就是在其控制衣原体, 支原体感染时,可采用连服3天,然后停用4天的非传统治 疗方法,临床上称为序贯疗法。其依据是阿奇霉素具有典 型的抗生素后效应。其半衰期长,使得其在停药72小时内 仍能保持最小有效抑菌浓度。其这一特点既使其具有长效 作用,也可以避免耐药性的产生,减少不良反应的发生 具体使用方法有两种:0.5g:服3停4 0.25g: 第一天用0.5g,连续4天用 0.25g,再停用2天。 2、阿奇霉素(其他大环内脂类)能抑制铜绿假单胞菌生 物膜的形成,增强其他抗菌药物对生物膜的渗透性,增强 其杀灭生物膜内细菌的作用,清除生物膜
氨基糖苷类药物 优
抗菌谱广

比青霉素和头孢菌素抗G-杆菌活性强


无抗厌氧菌活性,消化道不吸收,损伤肾 功能和第八对脑神经
氨基糖苷类药物
六 个 相 似
(一)化学结构相似 (二)体内过程相似
(三)抗菌谱相似
(四)抗菌机理相似 (五)耐药性相似
(六)不良反应相似
氨基糖苷类药物
(一)化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇(苷元) 氨基糖苷 (二)体内过程相似 1 吸收:为有机强碱口服难吸收,仅用于肠道感染和肠道消 毒; 2.分布:血浆蛋白结合率低,主要分布于细胞外液在耳淋巴 液和肾皮质中浓度高可透过胎盘屏障,不易透过血脑屏障 3.消除:不被代谢,原形肾小球滤过排泄。 (三)抗菌谱相似 1、G- 菌: 对G-杆菌有强大的杀灭作用;对G-球菌效差 耐药金葡菌:有效 + 2、G 球菌: 链球菌:无效 3、结核杆菌:链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌:无效
机制:药物阻碍毛细胞糖代谢 和能量利用,使细胞膜Na+-K+(六)主要不良反应相似 ATP酶功能障碍,毛细胞受损 1. 耳毒性:损害第8对脑神经,包括: 前庭神经损害:眩晕、 头昏、恶心、呕吐 新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素> 依替米星>奈替米星 耳蜗神经损害:耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素 >链霉素 耳毒性的预防: 1) 询问早期症状(眩晕、耳鸣),检查听力 2) 避免与有耳毒性的药物合用,如万古霉素、高效利尿药呋噻米、 依他尼酸及脱水药甘露醇合用 3) H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性,避免合用 4) 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用 5) 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组 胺药
第三代大环内酯类
泰利霉素(telithromycin)对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉 菌等有强力活性。此外,对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原 体、军团菌等也具有较高的活性。 口服后Tmax约1h,进食不影响吸收。 泰利霉素有较好的组织渗透性,特别是在白细胞、呼吸道组织及 上皮细胞中有较高的浓度。 口服剂量的70%在肝脏被CYP3A4代谢,代谢产物有37%从肝脏排 泄,13%以原形从尿中排泄,3%以原形从粪便排泄。t1/2为 7.2h~10.6h[1]。 主要用于治疗呼吸道感染。不良反应较少且多为轻、中度,最常 见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。 喹红霉素(cethromycin)抗菌谱同泰利霉素,但抗菌活性更 强。口服后生物利用度不受进食影响,血药浓度随剂量成比例增减。 体内分布广泛,在肺中浓度最高,在大多数组织中的浓度高于血药 浓度(除大脑外),主要在肝、肺代谢。t1/2为3.6h~6.7h。
阿奇霉素
大环内酯类优势
毒性小
Macrolides
广谱
非典型 病原体
免疫调节
第一代大环内酯类
红霉素(Erythromycin)
(一)体内过程 1. 吸收:碱性不耐酸,口服用肠溶片或硬脂酸盐, 静脉滴注用乳糖酸红霉素; 2. 分布:较广,可透过胎盘但不易透过血脑屏障, 胆汁中浓度最高
3. 消除:主要经肝脏代谢, 胆汁排泄
度较同期血药浓度高10~100倍,肺、淋巴组织、生殖器中浓度
最高。t1/2长达35h~48h,为大环内酯类中最长者,具有较长的 PAE,每日仅需给药一次。
抗菌谱同红霉素,G+细菌(链球菌和葡萄球菌)抗菌活性低
于红霉素,对G-细菌的抗菌活性增强对肺炎支原体(作用最 强)、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强 该药大部分以原形由粪便排出体外,少部分经尿排泄。不良反 应轻,绝大多数患者均能耐受,轻、中度肝、肾功能不良者可
氨基糖苷类抗生素
(Aminoglycoside antibiotics)
氨基糖苷类药物
分类: 共同结构:氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷
根据来源:
来自链霉菌属 天然氨基糖苷类 来自小单胞菌属
链霉素、卡那霉素
新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
阿米卡星、奈替米星 半合成氨基糖苷类 依替米星、阿贝卡星
氨基糖苷类药物
(四)抗菌机理相似 ①对静止期细菌也有效 抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止) 第三:具有FEE,氨基糖苷类的杀菌作 第二:高浓度效应:氨基糖苷类的杀菌作 ②杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关 —— 静止期杀菌药 第一:具有 PAE 用具有浓度依赖性,其首次杀菌力 ,抗生素后效应氨基 (率)和 用呈双相反应,在作用的初期呈快速杀 ③只对需氧菌有效 糖苷类有 ~3小时或更长时间的 细菌数的绝对减少呈正相关, PAE 1天1次给药 菌作用,杀菌速率与药物浓度呈线性关 1. 起始阶段:抑制 30S1 亚基始动复合物和 70S亚基始动复合物 存在。正是由于 可产生更高的血峰浓度 PAE的存在,为我们 (Cmax),可增强 ④PAE长,且持续时间与浓度呈正相关。 系,这一作用称“药物的首次暴露作 的形成; 确定其给药间隔提供了可靠的依据。 用”,继以一段缓慢的杀菌过程,其速 ⑤具有 FEE。 组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药 2. 延伸阶段:与 30S 亚基的 P 蛋白结合,致 A位歪曲mRNA错译 10 效。氨基糖苷类的 PAE具有浓度依赖性, 临床资料证实,氨基糖苷类一次给药 率与药物浓度无关,这一现象称为“适 ⑥碱性环境中抗菌活性增强 对细菌的抑制作用可持续 应性耐药”。 24小时以上。 1天1次给药有足够长的时 持续时间的长短与初始剂量正相关,剂量 ,阻止移位 越大, 间允许首次接触效应消失。 PAE越长。 随着科学研究表明:该类抗菌药一天一次比多次给药更 3. 终止阶段:阻止终止密码子与 A位结合;阻止 70S亚基的解 好。原因在于: 离。 每日给药一次的临床现实意义 :2.1 降低了肾毒性 (五)细菌的耐药机制相似 2.2 降低了耳毒性 1.
口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎
其他第一代大环内酯类
乙酰螺旋霉素(Acetylspiramycin) 麦迪霉素(midecamycin )
吉他霉素(kitasamycin) 特点: (与红霉素比较)
1. 2. 3. 4.
交沙霉素(Josamycin)
体内过程与红霉素相似; 抗菌谱与红霉素相似; 抗菌活性与红霉素相似或略低; 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者;
红霉素(Erythromycin)
(二)抗菌作用 抗菌谱:与青霉素相似而略广,但效力弱于青霉素G
G+球菌:金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等
相似: G+杆菌:白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌
某些G-杆菌:百日咳杆菌、弯曲杆菌等
略广: 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌
克拉霉素
对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌,克拉霉素的作用 更强,对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好对淋 病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性,临床上还可用于幽 门螺旋杆菌的联合治疗。 不良反应发生率和对细胞色素P450影响均较红霉素为 低。但此药首过消除明显,生物利用度仅有55% 对酸稳定,口服吸收迅速完全,且不受进食影响;分
布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度
第三代大环内酯类
结构:将大环内酯进行结构改造得到的一类新抗菌药,是 将第3个碳原子上的糖替换为羰基因而被称为酮内酯类 第三代主要针对大环内酯类耐药菌。抗菌谱广,抗菌活性 强,半衰期长。 包括: 1、酮内酯(Ketolides):如泰利霉素(第一个临床应用的 酮内酯)等; 2、酰内酯(Acylides):TEA-0769、 FMA122 FMA-199和 FMA-481等; 3、氮内酯(Azzilides):L-701103等。 优势: 酮内酯类抗生素具有独特的抗耐药作用机制,它能与细 菌核糖体的两个部位结合,从而抑制蛋白质的合成,而 大环内酯类抗生素只能与细菌核糖体的一个部位结合因 而导致产生耐药。
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