药物代谢PPT课件

代谢部位（1）
肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 消化道--胃肠中酶、微生物 肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量 大，不可忽视肺对药物代谢。 皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺 固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
代谢部位（2）
脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中
前药
前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活 性的，其化学结构与活性形式有区别，在 体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性 形式。
前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物:
1899年引入市场的乌洛托品，在酸性 溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。������
以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并 释放出活性形式。
✓ 单胺氧化酶——肝、肾、肠和神经组织细胞的线粒体中，能使各种内源性胺 类（儿茶酚胺和5-羟色胺）及外源性胺（酪胺）等氧化脱胺生成醛，继而氧 化灭活。
✓ 羧酸酯酶和酰胺酶——肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺 的水解。
✓ 各种功能的转移酶——广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官 组织的细胞浆中。常见的有：磺酰基转移酶（形成硫酸酯）、谷胱甘肽S-转 移酶（形成硫醚氨酸）、甲基转移酶（氧或氮原子的甲基化）、乙基转移酶 （氮原子的乙酰化）。
一种提高作用选择性的途径：
影响药物在机体内的分布。������ 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶������ 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消 化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还 原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。������ 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。
第二节 药物在体内的代谢
药物代谢可不需酶的参与，如在体液环境下发生 水解等化学反应。
绝大多数药物的代谢是在细胞内特异酶的催化下 进行的。
药物代谢酶主要存在于细胞的内质网、微粒体、 胞液、溶酶体及细胞核和胞浆膜中。通常分为微 粒体酶系和非微粒体酶系。
药物代谢酶系统
微粒体酶系：
✓ 主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、 肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。含 有丰富的药物代谢酶。
代谢酶活性高。
鼻粘膜--代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触
部位，应考虑。
肾脏--分布着细胞色素 P-450 的单氧化酶和前列腺素过氧化
物合成酶。
肠内细菌--有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛
转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，增加 肝内药酶负担。
ห้องสมุดไป่ตู้
肝中重要的药物代谢酶
细胞色素P450酶 NADPH辅酶 环氧化物水合酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 醇脱氢酶
柳氮磺胺吡啶
第三节 药物代谢的反应过程
药物代谢反应(drug metabolism),即药物 的生物转化(biotransformation),是指药物 在生物体内发生的有机化学反应。
药物代谢反应的两种类型：
Ⅰ相 (phaseⅠ)反应 即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包
括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物， 药物分子的活性改变，但未被完全抑制。反应的结果：使分 子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、 氨基和巯基等。
解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺 胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。 ✓ 凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的 药物都是由这组酶系代谢。
体内进行药物代谢的主要部位
肝脏 肝脏中引起药物代谢的细胞部位
– 肝微粒体中存在药物代谢酶。 – 线粒体及可溶性部分中的酶。
肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也 有分布，但比肝脏低。
+ 6H2O
+ 4NH3
可利用前体药物来解决的问题：
技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质 不稳定、恶劣的气味或味道等；
药物具有高度的系统毒性 药物缺乏器官或组织的作用专一性 不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸 收不良或不能通过血脑屏障（多巴胺-左旋多巴） 等。
前体药物分子中引入的化学基团主要与药 物的羧基、羟基和氨基结合。 常见的衍生物形式 羧基、醇羟基或酚羟基的酯化 胺类转变为酰胺或希夫氏碱。
✓ 其中最重要的一族氧化酶被称为肝微粒体混合功 能氧化酶系统或单加氧酶。该酶系催化的反应类 型广泛，大多数药物都是通过该酶系进行代谢的。
✓ 细胞色素P-450，辅酶Ⅱ（NADPH），还原型黄素蛋白 （FPred）
非微粒体酶系：
✓ 在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在。 ✓ 少数药物是由非微粒体酶代谢的。 ✓ 除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，某些氧化、还原及水
这些酶对底物的专一性并不严格，与催化中间物质代谢的酶 相反除药物之外还能转化机体的内源性物质。
体内常见药物代谢酶及其存在部位
✓ 混合功能氧化酶系——主要存在于肝内质网，对药物进行氧化和还原反应。
✓ 葡萄糖醛酸转移酶——主要存在于肝内质网，与药物发生结合反应形成葡萄 糖酸苷。
✓ 醇脱氢酶——肝细胞液中，可进行醇氧化反应，如乙醇在体内的氧化代谢。
代谢的几种情况：
➢ 有些药物在体内不代谢，以原型药物从尿中排出（庆大霉素）；有些药 物仅部分发生代谢。
➢ 通常药物代谢产物的极性大于原型药物，以利于从体内排出。少数药物 代谢产物极性降低，如磺胺类的乙酰化、酚羟基的甲基化。
➢ 药物代谢不但影响药物作用的强弱和持续时间，还影响药物治疗的安全 性。掌握药物代谢规律对合理设计给药途径、方法、剂量、处方均有重 要的意义。
Ⅱ相(phaseⅡ)反应 是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质
的结合反应。结合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶 性，变得易于排泄。
药物代谢
本章内容
第一节 概述 第二节 药物在体内的代谢 第三节 药物代谢的反应过程 第四节 药物代谢与药理活性的关系 第五节 影响药物代谢的因素 第六节 药物代谢酶的诱导与抑制
第一节 概 述
代谢：药物在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反
应，导致药物化学结构上的转变，又称为生物转化，它反应了机体对外 来药物的处理能力。