透析相关性淀粉样变

2、淀粉样骨关节病
在长期血液透析的患者中常出现骨关节病，以慢性关节疼痛为 突出的临床首发症状，约占25%-50%。主要累及肩关节，多为双侧 性，夜间和透析中加重。 DRA患者80%有肩关节疼痛和僵硬。在单纯淀粉样物质沉积而 无炎症时，往往疼痛、肿胀不明显。由于淀粉样物质沉积于旋肌腱 鞘和滑膜，可致关节活动度减低。
DRA 的骨骼 X 线检查常表现为软骨下囊性骨损害和侵 蚀性改变，破坏性关节病变和脊柱关节病变以及关节周 围软组织肿胀，可出现自发性骨折。非特异性滑膜囊肿 胀往往是β2-M淀粉样病变最早的放射学改变，最常见 于肩关节，可导致三角肌下脂肪垫侧向移位及肩峰下间 隙增宽。 软骨下囊性骨损害或关节的侵蚀性改变是 DRA 最主要 的放射学表现。
(二)组织学检查 组织活检是诊断β2-M淀粉样变的金指标。特征为 受累组织呈高锰酸钾 - 刚果红染色和抗β2-M 抗体染色 阳性。晚期患者淀粉样沉积组织周围可见单核、巨噬细 胞浸润。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为 8-10nm 淀粉样细纤维。骨活检示囊性病变中含β2-M 样物质 。然而，由于早期无症状或症状不典型，组织病理学检 查难以作为早期筛查手段。
淀粉样骨损害的特征为多发性的、对称性软骨下溶骨性改变。绝 大多数发生于滑膜关节附近，并常累及邻近关节囊和韧带，腕和 肩关节是最常见的受累部位(图18-4-5,18-4-6,18-4-7)。
5、全身性β2微球蛋白淀粉样变
透析相关淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织，还可沉积在全 身内脏组织，如心脏、胃肠道、肺以及内脏器官的中等血管等。 透析相关淀粉样物质在内脏沉积并不少见，发生率超过30%，但 程度通常较轻，临床表现不明显。也有极少数病例可引起心衰伴 肺动脉高压、肠梗阻、胃肠道出血、穿孔、梗死、慢性腹泻等严 重并发症。
二、透析相关性淀粉样变的临床表现 • 透析相关淀粉样变分为三期：
Ⅰ期——初发的轻症期以腕管综合征、四肢多发性关 节炎为主体（透析开始0—10年）； Ⅱ期——中等病期为腕管综合征的复发，出现明显的 骨囊肿（透析5—18年）； Ⅲ期——重症期不仅在手关节出现骨囊肿，上腕骨骨 头、股骨头也出现骨囊肿，发生病理性骨折，由于破 坏性脊椎关节病而发生四肢麻痹，关节挛缩，消化道 也发生淀粉样沉积(透析开始18年以上)。
3、破坏性脊柱关节病
破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎水平，是DRA时的一种致 残性并发症，比较少见，通常发生于透析超过10年以上的患者， 其发生率占14.0%，病变特点常为多发性发展迅速的椎间隙变窄 ，伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏，但无骨赘生物形成(图18-4-3 ，18-4-4)。
骨质破坏呈多发、对称分布，X线平片不易早期发现，CT 和MRI 有助于发现X线平片不易显示的病变。 如病变累及棘突关节，少数棘突后弓受累者可导致脊椎移位、脊 髓脊神经根病甚至脊髓压迫等神经系统并发症。放射影像学改变 出现的较早，但临床常常无明显症状或仅有轻微的疼痛、僵硬感 ，偶可引起严重的神经并发症。 其他周围大关节的破坏性关节病变也往往呈多发性，以关节 间隙变窄为特征，伴或不伴关节附近的软骨下骨囊性损害。由于 病变可呈快速进行性加重(几个月内)，早期诊断至关重要。
• 透析膜的生物不相容性
– 生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生 C5a 、C3a 和 C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性 氧等物质。IL-1、IL-6、TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白 破坏引起骨囊性变。 – 生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在 原 位 形 成 AGE-β2m ， 巨 噬 细 胞 摄 取 淀 粉 样 物 前 体 β2-M 和 AGE-β2m，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。
三、与β2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素
1、年龄——开始透析的年龄越大，DRA发病率越高。 2、透析程——透析程越长，DRA发病率随之增加。 3 、血液净化模式——有作者比较了不同血液净化模式 的影响，发现使用高通量血液透析可将DRA的进展风 险降至 0.424 ，而非在线血液透析滤过可降至 0.104 ，在线血液透析滤过可降至0.007。 4 、膜生物相容性——同为低通量透析膜，合成膜比补 体容易激活的膜(铜仿膜、纤维素膜等)DRA发生率为 低。
• 腕管综合征(carpal tunnel syndrome) • 骨关节病 • 破坏性关节病
• 囊性骨损害与病理性骨折 • 全身性淀粉样变
–国外报道，血液透析患者透析在2-4年、4-7年、713 年、 13 年以上，淀粉样变的发生率分别是 33% 、 50% 、 90% 和 100% 。对于腹透患者的研究中， 淀粉样变在透析过程小于 2 年，2-4年、 4-7 年，发 生率分别是20%、30%、50%。
流行病学
• β2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生，腕 管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有 关。 • 在透析的头5 年，这些并发症的发生率低于5%，10 年 后高达65%。15 年后可达75%～100%，发病频率随年 龄增长而增加。男女患病大致相似。
内容提要
一、透析相关性淀粉样变的发病机制 二、透析相关性淀粉样变的临床表现 三、与β2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素 四、透析相关淀粉样变的诊断和鉴别诊断 五、透析相关性淀粉样变的治疗与预防
一、透析相关性淀粉样变的发病机制
• β2-M潴留
– β2-M的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代 谢掉。 – 长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能 清除分子量在 500 以下的物质，所以病人血清 β2-M的含量 上升，约为正常人的60 倍。其慢性聚集是造成透析性骨关 节病的主要原因。
（三）骨骼X线检查 鉴于组织学诊断有时难以达到，血清β2-M水平升 高也不具有诊断意义 ( 虽然透析患者血β2-M 显著高于 正常人群，但有无淀粉样变的患者血β2-M水平无明显 差异)，因此影像学结合病史有助于 DRA的诊断。尤其 在出现严重并发症，如病理性骨折或脊髓压迫症之前， 精确的影像学诊断至关重要。
5、透析液的组成和纯度——使用超纯透析液被认为是减 少淀粉样变的重要因素。
何谓超纯 透析液？
6、其他——单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)GG基因型和载 脂蛋白E的等位基因也被认为是发生腕管综合征（CTS ）的危险因素。
四、透析相关性淀粉样变的诊断和鉴别诊断
(一)临床表现 患者表现不同程度的大小关节骨骼疼痛，四肢肌 肉酸痛，乏力和皮肤瘙痒等表现，交替或间歇出现踝 、肩、肘、膝、腕关节疼痛，也可伴急性关节红肿痛 伴功能障碍，四肢小关节出现 1-3 处弹响指 ( 趾 ) ，部分 患者同时伴有关节、骨骼痛或骨折。
Bone & joint destruction
Increased bone resorbing cystokine production (IL-1, IL-6 & TNF α)
Stimulation of osteoblast Osteoblast & &osteoclast osteoclast
1、腕管综合征（carpal tunnel syndrome,CTS)
– 腕管是腕掌部的一个骨 - 纤维管，腕管在手腕掌桡侧，由腕骨 和腕横韧带构成。 – 拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经通过此 管进入手部。由于腕管内容积减少或压力增高，使正中神经在 管内受压，以桡侧３～４个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较明 显，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵 活为主要表现而形成的综合征。
• 1975 年Warren 报告长期透析患者出现腕管综合征 ，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。 • 1985 年Gejyo 等证实这淀粉样沉积物中的主要成分 是 β2- 微 球 蛋 白 (β2-microglobulin ， β2-M) ， 故 称 β2-微球蛋白淀粉样变。
概念
透析相关性淀粉样变（dialysis related amyloidosis,DRA) –长期透析患者的常见而严重的并发症，主要表现为 关节和关节周围组织的淀粉样沉积， 导致骨和关节 的致残性病变。 –临床表现
慢性关节肿胀是 DRA 的另一类重要征象。 β2-M 淀粉样沉积 所致的滑膜囊肿胀，常在骨囊性病变之前发生，可累及肩、腰、 腕、肘、踝及指关节。 滑膜活检显示刚果红阳性的β2-MG淀粉样沉机物。最常见于 肩关节，可导致三角肌下脂肪垫侧向性移位及肩峰下间隙增宽。
超声检查有助于发现关节周围软组织和滑膜囊增厚。放射线 检查示受累关节的关节面侵蚀，关节腔狭窄。但放射学改变与临 床症状相关性不平行。
透析相关性淀粉样变
欧妍
背景
血液透析是各种终末期肾病患者维持生命的重要治疗 方法。近年来，随着血液透析技术的改善，维持性血液 透析患者长期存活率越来越高。与此同时，与血液透析 相关的各种并发症逐渐呈现，其中，骨关节病变是其主 要并发症之一。 研究发现，在骨关节病变中，除了肾性骨病外，还 存在其他一系列骨关节病表现。目前认为，骨关节周围 的淀粉样沉积是其主要发病原因，因此也将这类病变称 之为透析相关性淀粉样变骨关节病（DRAO）。
Dialysis patients
◆ β2-MG积蓄引起的DRA骨关节障碍
AGE-modified β2-MG β2-MG accumulation
Disturbance of bone & cartilage metabolism
Increased IL-6 production
Bone resorbtion
– 多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由 β2-微球蛋 白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带（ 图18-4-1），造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经 受压所致。 – 临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。 叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击 部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝 (Tinel 征阳性)。 让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧 感觉丧失(Phalen’s 征阳性)。如病变持续压迫将会发展为掌 部关节病变、运动障碍、鱼际肌萎缩，最后手功能丧失(图 184-2)。
• β2-M结构改变及生物作用
– 蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终 末产物(Advanced glycosylation end product，AGE)修饰形成 AGE-β2m，这种酸性β2-M具有很强的相互交联作用和趋化能 力，最终形成淀粉样变β2-M（Aβ2m）。 – AGE-β2m在局部沉积，其抗原决定族可被巨噬细胞表面的特 异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨 噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶 原的能力。 – AGE修饰的β2-M激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激 破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐 丧失和骨囊肿的形成。
4源自文库囊性骨损害与病理性骨折
软骨下骨囊肿的发生是临床 DRA 最常见的表现。骨囊肿常 发生在舟状骨.月状骨、肱骨头、股骨头、髋臼上方。囊肿数量和 大小随透析程的延长而增加。囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性 改变，或关节侵蚀改变，通常发生在透析 5-16 年。透析超过 10 年者50%—60%的X线检查可见这种典型的骨病变。
骨损害常为多发性，并大致呈对称性分布。DRA囊 性骨损害的X线诊断标准为：
囊性病变大于10mm(肩、髋)或大于5mm(腕)； 必须位于滑膜覆盖的区域(如股骨颈)或负重髓臼之外的部位； 邻近骨损害的关节间隙正常； 如囊性骨损害发生于滑膜覆盖面之内和负重部位之内，且骨囊 肿的直径每年递增大于30%，亦应考虑；
一项尸检研究显示，在透析超过 10 年的患者，左房心内膜 、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中可见β2-M 的沉积； 透析超过15年的患者β2-M沉积的广泛性、严重程度更为明显， 且二尖瓣附近的钙化区均有β2-M淀粉样物质沉积，提示β2-M与 钙化有高度亲和力。 另一项回顾性研究发现，因胃肠道事件住院的患者经尸检或 病理活检证实，1/3 的患者都存在淀粉样物质在胃肠道沉积。