第十二章免疫耐受
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1. CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻 断B7-CD28结合；
2. 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合；
3. 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。
第四节 人工终止耐受
一、意义 治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病。
前) 对移植物的耐受(一定程度)。
二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面
1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受
指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反 应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或 低应答状态。
（1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。
1）自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化；
2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足；
3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。
（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。
自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
2. 动物的种属和品系 (1) 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 (2) 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
二、举例 理化或生物因素 耐受原结构改变； 交叉抗原 与耐受原结构类似。
谢 谢！
2.抗原的剂量
小剂量TD-Ag T细胞耐受
大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受
表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂Hale Waihona Puke BaiduTD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受
“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱 性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性T细胞 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑 制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应 答。
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为： (1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
(2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。
3.免疫抑制的主要措施
（1） 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞；
（2） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； （3） 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细
胞； （4） 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶
素A或FK506)，抑制免疫反答。
（三）新方法的应用 --- 使用第二信号阻断剂
3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射
> 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
2. 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 （ activation induced cell death, AICD）导致的耐受
FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性 B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消 除。
动 物 实 验 证 明 ： 如 果 Fas 基 因 和 FasL 基 因 发 生突变, 引起自身免疫病。
6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说
认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非 己”，只区分危险信号。
危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的 产物。
预存型：如甘露糖和线粒体； 诱导型：如热休克蛋白。 机制： 危险信号 活化APC 活化T细胞 引 起免疫应答； 无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。
第三节 人工诱导免疫耐受形成
一、人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。
2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。
3. 器官移植预防与治疗
单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植
2. 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合；
3. 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。
第四节 人工终止耐受
一、意义 治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病。
前) 对移植物的耐受(一定程度)。
二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面
1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受
指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反 应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或 低应答状态。
（1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。
1）自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化；
2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足；
3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。
（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。
自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
2. 动物的种属和品系 (1) 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 (2) 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
二、举例 理化或生物因素 耐受原结构改变； 交叉抗原 与耐受原结构类似。
谢 谢！
2.抗原的剂量
小剂量TD-Ag T细胞耐受
大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受
表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂Hale Waihona Puke BaiduTD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受
“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱 性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性T细胞 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑 制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应 答。
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为： (1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
(2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。
3.免疫抑制的主要措施
（1） 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞；
（2） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； （3） 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细
胞； （4） 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶
素A或FK506)，抑制免疫反答。
（三）新方法的应用 --- 使用第二信号阻断剂
3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射
> 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
2. 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 （ activation induced cell death, AICD）导致的耐受
FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性 B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消 除。
动 物 实 验 证 明 ： 如 果 Fas 基 因 和 FasL 基 因 发 生突变, 引起自身免疫病。
6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说
认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非 己”，只区分危险信号。
危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的 产物。
预存型：如甘露糖和线粒体； 诱导型：如热休克蛋白。 机制： 危险信号 活化APC 活化T细胞 引 起免疫应答； 无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。
第三节 人工诱导免疫耐受形成
一、人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。
2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。
3. 器官移植预防与治疗
单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植