抗癌药物紫杉醇研究进展
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3’位与 β-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与β-tubulin Arg282结合 He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153
紫杉醇简介
市场需求
▪ 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短
5、为半合成提供原料
生物合成
6、有望工业化生产
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
10种相关酶基因被克隆表达
缺点：1、产量低、不稳定
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
2、工业化放大研究
药效问题
紫杉醇水溶性很差 ➢ 0.77mM/L
使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 ➢ 存在问题 ➢ 稳定性和水溶性较差（7mm/L） ➢ 过敏反应 ➢ 产生沉淀
药效问题解决办法（二）
——紫杉醇药物输送体系
脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型
药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性
环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性
大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性
紫杉醇简介
理化性质
O
Ph3
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OH
C6H5
Ph2
2'
12
N 3' 1' O 13 15
H OH
14 1
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5
O AcO
O
Paclitaxel (Taxol)
英文名：Paclitaxel, Taxol® or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性：
对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产
新方法用10-DAT
4、获取紫杉醇构效关系信息，进
行结构改造
缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）
药源问题解决办法（三）
生物方法
组织和细胞培养
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长
2、适应市场、方便调节
微生物发酵
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
药源问题解决办法（一）
人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面 积人工繁育红豆杉幼苗
寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
H OR1
14 1
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
C6H5
O AcO
O
Prodrugs and Derivatives of Taxol
R1
R2
1 COCH2N(CH3)2.CH3SO3H 2 COCH2NSCH2COOH 3H
4H 5 DHA
H
H
COCH2N(CH3)2.CH3 SO3H COCH(NH2).CH2Ph H
优点：生长周期缩短 简便、直接
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢
2、提取工艺复杂
药源问题解决办法（二）
化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径
缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）
半合成
优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相
以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原 料获得紫杉醇
抗癌药物紫杉醇研究进展
内容
紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向
紫杉醇简介
紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种
癌症 目前主要来源于红豆杉属植物
药效问题解决办法（一） ——紫杉醇结构修饰和改造 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团
Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227
药效问题解决办法（一） ——修饰紫杉醇开发水溶性前药
前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药
▪ 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
▪ 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
30
25 25
20
20
18.2
14.8 15
12
10 6.6
5
3.4
0.8
0
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
有价值的紫杉醇前药
小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物
水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物
O
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OR2
C6H5
2'
12
N 3' 1' O 13 15
pH4～8 稳定； pH <4较稳定； pH >8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原
；
紫杉醇简介
紫杉醇研发过程
年代
1958 1967 1968 1971 1979
进
展
NCI开始大规模植物药研发筛选 发现紫杉醇抗癌活性 从红豆杉中分离出紫杉醇 完成结构鉴定 发表作用机制
•NCI称其为过去15年中开发 的最好的抗癌药物
1000
1000
780
800
620
600
480
400 300 350
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇开发的关键问题
上游产业——药源问题 下游制剂产业
药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性
药源问题
• 红豆杉
主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一
•20世纪9பைடு நூலகம்年代抗肿瘤药的 三大成就之一
•汤姆森科技桂冠奖
1983 1985 1991
临床Ⅰ试验 临床II期 临床III期
1992
FDA批准上市
Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.
紫杉醇简介 独特的药理作用机制
紫杉醇简介
市场需求
▪ 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短
5、为半合成提供原料
生物合成
6、有望工业化生产
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
10种相关酶基因被克隆表达
缺点：1、产量低、不稳定
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
2、工业化放大研究
药效问题
紫杉醇水溶性很差 ➢ 0.77mM/L
使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 ➢ 存在问题 ➢ 稳定性和水溶性较差（7mm/L） ➢ 过敏反应 ➢ 产生沉淀
药效问题解决办法（二）
——紫杉醇药物输送体系
脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型
药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性
环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性
大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性
紫杉醇简介
理化性质
O
Ph3
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OH
C6H5
Ph2
2'
12
N 3' 1' O 13 15
H OH
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HO
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H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5
O AcO
O
Paclitaxel (Taxol)
英文名：Paclitaxel, Taxol® or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性：
对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产
新方法用10-DAT
4、获取紫杉醇构效关系信息，进
行结构改造
缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）
药源问题解决办法（三）
生物方法
组织和细胞培养
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长
2、适应市场、方便调节
微生物发酵
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
药源问题解决办法（一）
人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面 积人工繁育红豆杉幼苗
寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
H OR1
14 1
HO
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17
16
H
8 3
7
H
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6 5
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O
C6H5
O AcO
O
Prodrugs and Derivatives of Taxol
R1
R2
1 COCH2N(CH3)2.CH3SO3H 2 COCH2NSCH2COOH 3H
4H 5 DHA
H
H
COCH2N(CH3)2.CH3 SO3H COCH(NH2).CH2Ph H
优点：生长周期缩短 简便、直接
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢
2、提取工艺复杂
药源问题解决办法（二）
化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径
缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）
半合成
优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相
以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原 料获得紫杉醇
抗癌药物紫杉醇研究进展
内容
紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向
紫杉醇简介
紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种
癌症 目前主要来源于红豆杉属植物
药效问题解决办法（一） ——紫杉醇结构修饰和改造 红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团
Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227
药效问题解决办法（一） ——修饰紫杉醇开发水溶性前药
前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药
▪ 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
▪ 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
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14.8 15
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0.8
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1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
有价值的紫杉醇前药
小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物
水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物
O
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OR2
C6H5
2'
12
N 3' 1' O 13 15
pH4～8 稳定； pH <4较稳定； pH >8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原
；
紫杉醇简介
紫杉醇研发过程
年代
1958 1967 1968 1971 1979
进
展
NCI开始大规模植物药研发筛选 发现紫杉醇抗癌活性 从红豆杉中分离出紫杉醇 完成结构鉴定 发表作用机制
•NCI称其为过去15年中开发 的最好的抗癌药物
1000
1000
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需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇开发的关键问题
上游产业——药源问题 下游制剂产业
药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性
药源问题
• 红豆杉
主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一
•20世纪9பைடு நூலகம்年代抗肿瘤药的 三大成就之一
•汤姆森科技桂冠奖
1983 1985 1991
临床Ⅰ试验 临床II期 临床III期
1992
FDA批准上市
Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.
紫杉醇简介 独特的药理作用机制