DPP-4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势

研究目的
研究在接受二甲双胍500 mgBID,850 mg BID但血糖控制不 良的中国2T型DM,与安慰剂相比,加用西格列汀100 mg QD 的安全性和有效性
方案PN074（10/09/08）
18
研究设计
进行性血糖补救治疗标准 • 接受二甲双胍1000 mg/天或1700 mg/天治疗≥10周并且A1C ≥7.5%且 ≤11.0% • 接受二甲双胍单药治疗 <10周和/ 或 A1C ≥7.5%且≤11.0% • 接受基于二甲双胍的二联治疗（ TZD除外）并且A1C ≥7.0%且 ≤9.0%
西格列汀联合二甲双胍初始治疗持久稳定控制血糖 （036研究）
9.0 8.5 A1C (%) 8.0 7.5
SITA 100 mg QD (n = 50) MET 500 mg BID (n =64) MET 1000 mg BID (n = 87) SITA 50 mg + MET 500 mg BID (n = 96) SITA 50 mg + MET 1000 mg BID (n = 105)
9
内 容
西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性 西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验
西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨
10
西格列汀联合二甲双胍临床试验概览
试验编号 对照药物 样本量 治疗时间
初始联合
西格列汀+二 甲双胍
PN036
PN079 PN066
二甲双胍+安慰剂
二甲双胍+安慰剂 吡格列酮+安慰剂
HbA1c较基线改变值（%）
271
273
150
148
西格列汀/二甲双 胍 FDC 二甲双胍
-3
-2.4*
-4
*与二甲双胍组相比，P<0.001
-3.6*
C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652
13
初始联合治疗可以显著改善β细胞功能指标 （079研究）
7
DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖
食物摄入
葡萄糖依赖性
胰岛素
从β细胞 (GLP-1 和 GIP) 消化道
肠促胰岛激素释放
胰岛素增加 葡萄糖摄取
胰腺 β-cells α-cells
血糖改善 高血糖
↑胰岛素 ↓胰高糖素 减少肝糖输出
DPP-4 Enzyme
DPP-4 抑制剂
X
胰高糖素
6
现有口服药物的作用靶点
胰腺β细胞 增加胰岛素分泌
磺脲类 格列奈类
肝脏 减少肝糖生成
肌肉和脂肪组织
增加葡萄糖摄取,减少脂肪分解
降低血糖
双胍类 TZDs
肠 延缓碳水化合物吸收
TZDs 双胍类
α-糖苷酶抑制剂
TZD = thiazolidinediones Adapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372.
5
2型糖尿病胰岛细胞功能障碍
正常人群
α细胞
胰高糖素
2型糖尿病
• 胰岛细胞数目减少 • β细胞/胰岛细胞下降
胰腺
β细胞
胰岛素
胰腺
细胞类型
α细胞 β细胞
激素
胰高糖素 胰岛素
生理作用
刺激肝脏输出葡萄糖以避免低血糖 促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取
2型糖尿病中的异常表现
进餐后不被抑制，加重高血糖 胰岛素释放延迟、分泌减少致高血糖
A1C(%)(最小均方平均值 ± SE）
进入联合治疗 V2/V3
• 第1天后到第6周结束，FPG >270 mg/dL • 第6周后到第12周结束，FPG >240 mg/dL • 第12周后FPG >200 mg/dL
FFSG ≥130 mg/dl且≤260 mg/dl
西格列汀100 mg每日一次
S
停用AHA
二甲双胍滴定
R
A1C ≥7.5%且≤11.0% 安慰剂
8
西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性
两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖 两药联合作用协同，机制互补 – 二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗
– 西格列汀增加GLP-1水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出
– 西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌 两药联合不增加体重 两药联合低血糖发生风险低
西格列汀和二甲双胍联合治疗 全球与中国临床研究
内 容
西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性
西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验 西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨
2
UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化
9 8 平均 HbA1c (%) 7
传统治疗 (n=200) 氯磺丙脲 (n=129) 格列苯脲 (n=149) 二甲双胍 (n=181) 胰岛素 (n=199)
从α细胞(GLP-1) 葡萄糖依赖性
失活的肠促 胰岛激素
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4
7.0
6.5 6.0
0
6 12 18 24 30
38
46
周
54
62
70
78
91
104
1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。 共906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗，511例患者完成54周进入延长50周治疗
Williams-Hermans, et al. Current Medical Research and Opinion.2009;25:569-83
1207 1205 1114
957 950 781
844 818 617
324 311 218
4
Adapted with permission from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443.
2型糖尿病的病理机制
外周组织 脂肪分解增加 葡萄糖摄取减低
肝 肝糖生成增加
C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652
12
初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗 （079研究）
基线 0 总体人群 9.9% 9.8% 559 -1 -1.1 -2 -1.5* -1.8 -2.4 -2.7 -3.3* 564 A1c≤9.7% 8.4% 8.4% 288 291 A1c>9.7% 11.4% 11.4% A1c≥11% 12.2% 12.2%
Β细胞胰岛素分泌减少
α细胞 胰高糖素分泌增多
胰岛素抵抗 胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗
胰岛细胞功能障碍
高血糖
Adapted with permission from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247–254.
单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍
6
0 0 3 6 随机化后时间（年）
9
新诊断的超重2型糖尿病患者. 传统治疗 = 饮食治疗; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet 1998;352:854–865.
筛选期
第1 周
Phase A
18 周wenku.baidu.com
Phase B
26 周
筛选
第1天 随机分组
第18周
第44周
a二甲双胍4周内由500
mg bid 滴定至1000 mg bid over. 不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至 西格列汀/二甲双胍 FDC 50/500 mg bid 或二甲双胍 500 mg bid.
-0.1
-0.15
-0.2
–0.186
-0.25
–0.238
–0.052a (P=0.002)
0
基线: 50.5
组间差异. FDC：复方固定制剂.
a
Sitagliptin/metformin FDC
Metformin
14
C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652
达到非劣效于磺 脲类的主要假设
周
a格列吡嗪缓释片≤20 b西格列汀
改编自 Nauck MA,. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205
mg/天; 100 mg/天联合二甲双胍 (≥1500 mg/天). LSM=最小二乘均值. 16 SE= 标准误.
二甲双胍单药不能充分控制血糖的T2DM 患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究 074研究
二甲双胍剂量保持稳定（500 mg每日两次或850 mg每日两次）
8周 二甲双胍剂量稳定阶段
单盲安慰剂
筛选
二甲双胍剂量 增加阶段
双盲治疗阶段
访视1
访视2
访视3 第-2周
访视4 第1天
访视5 第 6周
访视6 第12周
访视7 第18周
访视8 第24周
19
方案PN074（10/09/08）
西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c
二甲双胍+格列美脲
二甲双胍+安慰剂
1035
395
30周
24周
11
复方固定制剂初始联合治疗 079研究设计
T2DM, 年龄 18–78 岁, 停用AHA ≥4 月, HbA1c ≥7.5%
西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1000 bida (n=626)
R
二甲双胍 1000 mg bida (n=624)
胰岛素原/胰岛素 基线: 0 0.556 0.518
全分析集人群
60 50
HOMA-β
54.6
22.8a (P=0.004)
n=469
n=458
LS Mean Change From Baseline
-0.05
LS Mean Change From Baseline
40 31.8 30 20 10
n=465 n=456 62.4
Adapted with permission from Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115.
1091
1250 526
24/52/104周
18/44周 32周
PN020
二甲双胍+安慰剂 二甲双胍+格列吡嗪
二甲双胍+安慰剂 二甲双胍+安慰剂
701 1172
190 186
24/104周 52/104周
18/30周 18周
添加治疗
西格列汀+二 甲双胍
PN024
PN053 PN801
PN803
PN074
Adapted from Williams-Herman et al, Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.
第24周时的FAS人群/LOCF
0.0
A1C（%） 较基线的改变 （LS，95% CI）
-0.5
-0.14
-1.0 -1.02 -1.5
= -0.88%；p<0.001
安慰剂（N=194）
西格列汀 (N=191)
CSR PN074（03/28/11）
20
HbA1c随治疗时间的改变（整体队列）
8.6
15
西格列汀联合二甲双胍非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍 （024研究）
8.2
8.0 7.8
符合方案人群第52周时较基线的改变,两治疗组均为 –0.67%
磺脲类a +二甲双胍 (n=411) 西格列汀b +二甲双胍 (n=382)
HbA1c, % ±SE
7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 0 6 12 18 24 30 38 46 52
3
ADOPT: 单药治疗失败率随着时间延长而增加
Kaplan-Meier 评估单药治疗累积失败率 (FPG>180 mg/dL)第5年
40
单药治疗的累积失败率 (%)
格列苯脲
30
20
二甲双胍
罗格列酮
10
0 0 1 2
年
1078 1076 958
3
4
5
有风险的患者数 1393 罗格列酮 1397 二甲双胍 1337 格列苯脲