白藜芦醇的合成

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白藜芦醇的合成
摘要:白藜芦醇具有多种生物和药理活性,使其广泛应用于食品、医药、保健
品、化妆品等领域。

白藜芦醇具有优良药理活性和保健功能其市场需求很大且与日剧增,目前已有大部分国家和地区都开发了白藜芦醇及其制品。

白藜芦醇是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物。

它不仅是植物遭受胁迫时产生的一种能提高植物抵抗病原性攻击和环境恶化的植物抗毒素, 还具有抗癌、抗氧化、调节血脂、影响寿命等多方面有益于人类健康的重要功能。

以下对白藜芦醇的理化特性、合成、提取、纯化与检测方法进行了全面总结, 并在其作用的分子机制基础上, 对其生物学活性、基因工程研究及产业化情况进行了重点介绍。

发现在传统育种的基础上, 借助于现代生物技术手段, 将白藜芦醇的天然活性保健作用应用于保健食品的开发、作物经济附加值的提高具有广阔的前景。

关键词:白藜芦醇;化学合成;研究进展
Abstract:Resveratrol has multiple biological and pharmacological activities, it is widely used in food, medicine, health products, cosmetics and other fields. Pharmacological activity of resveratrol has an excellent and great demand for health functions and with its market-increasing, there are most of the developed countries and regions of resveratrol and its products.
Key words:resveratrol;chemical synthesis;progres
1 前言
白藜芦醇(Resveratro1),化学名为反式3,4ˊ,5-三羟基二苯乙烯(3,4ˊ,5-Trihydroxy-trans-stilbene),是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天然多酚化合物,其化学结构式如下所示。

白藜芦醇广泛存在于葡萄、虎杖、决明子和花生等天然植物中, 它是植物在受到生物或非生物威胁时产生的一种植物抗毒素。

白藜芦醇生理活性显著, 高效低毒, 有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保护肝脏、保护心血管和抗心肌缺血等功能,被喻为继紫杉醇之后又一新的绿色抗肿瘤药物;同时其保健功能也引起了欧美科学家的普遍兴趣, 被美国专著《抗衰老圣典》列为100种最热门有效抗衰老物质之一。

由于白藜芦醇在医药和食品工业中的广泛应用, 导致白
藜芦醇需求量的大幅增加。

因此,了解白藜芦醇的合成对进一步的发展利用是必要的。

2 白藜芦醇的化学合成法
2.1 Wittig法和Wittig-Homer法
Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦,是有机合成中常用的双键形成手段。

1985年,Moreno-Manas等[7]借鉴了Steynberg的合成方法,利用3,5-二羟基甲苯为起始原料,经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的Wittig盐,再与4-甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇,但收率只有10%。

国内晏日安等以对甲氧基苄醇、3,5-二甲氧基苯甲醛为原料,经溴代、成盐、Wittig 反应、异构化、脱甲基5步反应合成了白藜芦醇,产品纯度较高,但收率不高。

近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题,如在氢氧化钾(粉末)/二氯甲烷液/同两相反应中.以18一冠一6作相转移催化剂。

使反应收率大大提高。

利用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦,可以解决副产物的分离问题。

Wittig-Homer反应是对Wittig反应的一种改进,是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成,条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性,与Wittig反应比较具有更多的优点。

潘华君等以价廉易得的3,5-二羟基苯甲酸为起始原料,经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov 重排和Wittig-Horner缩合制得3.5,4'-三苄氧基-(E)-二苯乙烯;再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基,成功合成了白藜芦醇,有效降低了原材料成本。

此外,引入苄基有利于中间产物的结晶分离,使得操作更简便,收率更高,总收率48%,反应过程如下。

图1 潘华君等合成白藜芦醇的路线
Fig.1 Synthetic routes of resveratrol by Pan Hua-jan
由于通过Wittig或Wittig-Homer反应构造双键条件温和,国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线。

但由于这一合成路线步骤繁多,导致收率不高,此问题仍待解决。

2.2 Perking反应
Perking反应是有机化学中的一个经典反应。

1941年Späth和Kromp[17]首次利用Perking反应合成了白藜芦醇。

他们用3,5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯,但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。

然而Späth和Kromp并未放弃,他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液48h后得到了纯净的反式结晶。

2003年,Solladié等对Perking缩合反应进行了改进,以3,5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perking反应得到单一顺式构型的产物,经脱羧反应后,得到以顺式构型为主的混合构型产物,再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇,总收率为55.2%,反应式下。

图2 Solladi6等合成白藜芦醇的路线
Fig.2 Synthetic routes of resveratrol by Solladié
Perking反应脱羧步骤反应条件苛刻.从而限制了它的应用。

若能将Perking 缩合和脱羧反应一步完成,则减少了合成步骤,具有较大的发展潜力。

例如.对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应,直接生成4-羟基芪,收率达86%。

但Perking 缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。

2.3 利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应
碳负离子与羰基发生亲核加成反应,所得的羟基消除后可形成双键,这类反应也可用于白藜芦醇的合成。

西班牙的Alonso等使3,5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子,该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体1,继而脱水、去甲基,最后得到单一的反式产物,总收率为21%。

合成路线如图3所示。

在这一合成路线中,中间体1收率较低只有31%,导致总收率低。

Zhang等[在Emma Alonso的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和3,5-二甲氧基苯甲醛为原料,提高了中问产物1的收率(51.3%),并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。

醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构,可以避免Wittig 反应中生成的顺反式结构混合物分离纯化的问题。

此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点,为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。

但这一合
成路线合成步骤过于繁复,亲核反应步收率过低。

图3 Emma Alonso等合成白藜芦醇路线
Fig.3 Synthetic routes of resveratroi by Emma Alonso
2.4 Heck反应
Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应,具有很高的反式立体选择性,而且反应条件温和,操作简便。

2002年,Guiso等[21]使用了一种新的方法合成白藜芦醇,利用3,5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应,然后水解即可,总收率达到了70%。

合成路线如图4所示。

该方法步骤较少,但其中3,5-二乙酰氧基苯乙烯需通过Wittig反应制得。

图4 Guiso等合成白藜芦醇的路线
Fig.4 Synthetic routes of resveratroi by Guiso
2008年,Moro等[23]以重氮盐为离去基团通过三步反应合成了白藜芦醇,总收率达72%。

他考察了不同烯烃对中间体3的收率的影响,得出对乙酰氧基苯乙烯(95%)比对甲氧基苯乙烯(53%)好。

此合成路线少,立体选择性高,收率高。

其合成路线如图5。

图5 Angelica Venturini Moro等合成白藜芦醇的路线
Fig.5 Synthetic routes of resveratrol by Angelica Venturini Moro
此外,为了保证产物构型为单一反式、提高收率、减少反应步骤、降低成本。

2003年Jefery和Ferber采用钯催化一锅法合成白藜芦醇,总收率可达80%。

此方法把两步Heck反应先后在同一反应器中完成,既简化了反应步骤又可得到单一的反式产物,这一合成方案具有一定的开发前景。

关于Heck反应,其特点是:在底物种类、反应条件、催化剂类型等多方面有较大的选择余地;易于实现高效、高化学与立体选择性;可在较温和的反应条件下实现工业化生产。

2.5 其它合成方法
Julia—Koeienski反应是烯烃合成的一个重要工具。

Alonso等首次将其用于合成白藜芦醇,收率和立体选择性方面都取得了满意的结果。

Chang等运用钌碳烯做催化剂,使和固相连结的苯乙烯酯与苯乙烯衍生物进行烯烃置换作用制得白藜芦醇,收率高且是单一构型(反式)产物。

3 结论
综上所述, 白藜芦醇不仅能够提高植物的抗病能力, 对人类的健康也有多方面有益的作用。

今后在继续深入研究其作用分子机制的同时, 应进一步明确其具体生物活性及药用机理, 将之更有效的应用于心血管、肿瘤等疾病的预防、治疗及代谢的调节和延长寿命中。

同时, 可在挖掘富含白藜芦醇的植物品种或通过人工栽培和育种手段获得高含量白藜芦醇的新品种的基础上, 通过植物细胞克隆技术、基因工程技术, 将芪合酶基因转入植物细胞或水稻、小麦、大豆、花生、马铃薯等重要粮食作物和经济作物等方法, 结合分离、提取白藜芦醇的工艺技术的提高, 进一步加强白藜芦醇的综合开发,提高白藜芦醇及其相关产品的市场竞争力,并保护白藜芦醇资源的可持续开发利用, 在带来巨大经济效益的同时造福人类。

参考文献:
[1] 赵霞, 陆阳, 陈泽乃. 白藜芦醇的化学药理研究进展.中草药, 1998, 29(12): 837−839.
[2] 张兰胜, 刘光明. 白藜芦醇的研究概述. 大理学院学报,
2007, 16(4): 72−74.
[3] 程丽英, 刘树兴. 白藜芦醇研究现状与应用展望. 食品研究与开发, 2005, 26(1): 25−27.
[4] 郭景南, 刘崇怀, 潘兴, 等. 葡萄属植物白藜芦醇研究
进展. 果树学报, 2002, 19(3): 199−204.
[5] Soleas GL, Diamandis EP, Goldberg DM. Resveratrol: Amolecule whose time has come? And gone? Clin Biochem,1997, 30(2): 91−113.
[6] Orsini F, Pelizzoni F, Bellin(i B, et al. Synthesis ofbiologically active polyphenolic glycosides( combretastatinand resvertrol series). Carbohydr Res, 1997, 301(3):95−109.
[7] Orsini F, Verotta L, Lecchi M, et al. Resveratrol derivativesand their role as potassium channels modulators. J NatProd, 2004, 67(3): 421−426.
[8] Wang M, Jin Y, Ho CT. Evaluation of resveratrolderivatives as Potential antioxidants and identification ofa reaction product of resveratrol and 2,2-diphenyl-1-picryhydrazyl radical. J Agric Food Chem, 1999, 47:3974−3977.
[8] Yoshiaki Takaya, Kenji Terashima, Junko Ito, et al.Biomimic transformation of resveratrol. Tetrahedron,2005, 61(43): 10285−10290.
[9] SolladiéG, Pastural-jacopéY, Maignan J. A reinvestigationof resveratrol synthesis by Perkins reaction. Application tothe synthesis of aryl cinnamic acids. Tetrahedron, 2003,59(18): 3315−3321.
[10] 何水林, 郑金贵, 林明, 等. 植物芪类次生代谢物的功能、合成调控及基因工程研究进展. 农业生物技术学报,2004, 12(1): 102−108.
[11] Schwekendiek A, Pfeffer G, Kindl H. Pine stilbenesynthase cDNA, a tool for probing environmental stress.FEBS Lett, 1992, 301(1): 41-44.
[12] Hain R, Reif HJ, Krause E, et al. Disease resistance resultsfrom foreign phytoalexin expression in a novel plantNature, 1993, 361: 153−156.
[13] Hipskind JD, Paiva NL. Constitutive accumulation of aresveratrol glucoside in transgenic alfalfa increasesresistance to Phoma medicaginis. Mol Plant Microbe Interac,2000, 13(5): 551−562.
[14] 田文忠, 丁力, 曹守云, 等. 植物抗毒素转化水稻和转基因植株的生物鉴定. 植物学报, 1998, 40(9): 803−808.
[15] 郭斌, 尉亚辉, 曹炜. He-Ne 激光诱变选育高产白藜芦醇细胞系. 光子学报, 2002, 31(3): 277−280.
[16] Kobayashi S, Ding CK, Nakamura Y, et al. Kiwifruits(Actinidia deliciosa) transformed with a vitis stilbenesynthase gene produce piceid (resveratrol-glucoside).Plant Cell Rep, 2000, 19(2): 904−910.
[17] 魏萌, 王水兴, 陆豫. 虎杖中的白藜芦醇分离、提取及HPLC 检测的研究. 食品科技, 2006, 31(8): 118−120.
[18] 张敏, 曹庸, 于华忠, 等. 虎杖白藜芦醇提取工艺的初步研究. 林产化工通讯, 2004, 38(3): 629.。

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