白藜芦醇的合成

白藜芦醇的合成

摘要：白藜芦醇具有多种生物和药理活性，使其广泛应用于食品、医药、保健

品、化妆品等领域。白藜芦醇具有优良药理活性和保健功能其市场需求很大且与日剧增，目前已有大部分国家和地区都开发了白藜芦醇及其制品。白藜芦醇是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物。它不仅是植物遭受胁迫时产生的一种能提高植物抵抗病原性攻击和环境恶化的植物抗毒素, 还具有抗癌、抗氧化、调节血脂、影响寿命等多方面有益于人类健康的重要功能。以下对白藜芦醇的理化特性、合成、提取、纯化与检测方法进行了全面总结, 并在其作用的分子机制基础上, 对其生物学活性、基因工程研究及产业化情况进行了重点介绍。发现在传统育种的基础上, 借助于现代生物技术手段, 将白藜芦醇的天然活性保健作用应用于保健食品的开发、作物经济附加值的提高具有广阔的前景。

关键词：白藜芦醇；化学合成；研究进展

Abstract：Resveratrol has multiple biological and pharmacological activities, it is widely used in food, medicine, health products, cosmetics and other fields. Pharmacological activity of resveratrol has an excellent and great demand for health functions and with its market-increasing, there are most of the developed countries and regions of resveratrol and its products.

Key words：resveratrol；chemical synthesis；progres

1 前言

白藜芦醇(Resveratro1)，化学名为反式3，4ˊ，5-三羟基二苯乙烯（3，4ˊ，5-Trihydroxy-trans-stilbene），是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天然多酚化合物，其化学结构式如下所示。

白藜芦醇广泛存在于葡萄、虎杖、决明子和花生等天然植物中, 它是植物在受到生物或非生物威胁时产生的一种植物抗毒素。白藜芦醇生理活性显著, 高效低毒, 有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保护肝脏、保护心血管和抗心肌缺血等功能,被喻为继紫杉醇之后又一新的绿色抗肿瘤药物；同时其保健功能也引起了欧美科学家的普遍兴趣, 被美国专著《抗衰老圣典》列为100种最热门有效抗衰老物质之一。由于白藜芦醇在医药和食品工业中的广泛应用, 导致白

藜芦醇需求量的大幅增加。因此，了解白藜芦醇的合成对进一步的发展利用是必要的。

2 白藜芦醇的化学合成法

2．1 Wittig法和Wittig-Homer法

Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合成中常用的双键形成手段。1985年，Moreno-Manas等[7]借鉴了Steynberg的合成方法，利用3，5-二羟基甲苯为起始原料，经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的Wittig盐，再与4-甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇，但收率只有10％。国内晏日安等以对甲氧基苄醇、3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig 反应、异构化、脱甲基5步反应合成了白藜芦醇，产品纯度较高，但收率不高。近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题，如在氢氧化钾(粉末)／二氯甲烷液／同两相反应中．以18一冠一6作相转移催化剂。使反应收率大大提高。利用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦，可以解决副产物的分离问题。

Wittig-Homer反应是对Wittig反应的一种改进，是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性，与Wittig反应比较具有更多的优点。潘华君等以价廉易得的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov 重排和Wittig-Horner缩合制得3．5，4'-三苄氧基-(E)-二苯乙烯；再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基，成功合成了白藜芦醇，有效降低了原材料成本。此外，引入苄基有利于中间产物的结晶分离，使得操作更简便，收率更高，总收率48％，反应过程如下。

图1 潘华君等合成白藜芦醇的路线

Fig．1 Synthetic routes of resveratrol by Pan Hua-jan

由于通过Wittig或Wittig-Homer反应构造双键条件温和，国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线。但由于这一合成路线步骤繁多，导致收率不高，此问题仍待解决。

2．2 Perking反应

Perking反应是有机化学中的一个经典反应。1941年Späth和Kromp[17]首次利用Perking反应合成了白藜芦醇。他们用3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。然而Späth和Kromp并未放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液48h后得到了纯净的反式结晶。2003年，Solladié等对Perking缩合反应进行了改进，以3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perking反应得到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇，总收率为55．2％，反应式下。

图2 Solladi6等合成白藜芦醇的路线

Fig．2 Synthetic routes of resveratrol by Solladié

Perking反应脱羧步骤反应条件苛刻．从而限制了它的应用。若能将Perking 缩合和脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。例如．对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应，直接生成4-羟基芪，收率达86％。但Perking 缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。

2.3 利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应

碳负离子与羰基发生亲核加成反应，所得的羟基消除后可形成双键，这类反应也可用于白藜芦醇的合成。西班牙的Alonso等使3，5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子，该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体1，继而脱水、去甲基，最后得到单一的反式产物，总收率为21％。合成路线如图3所示。

在这一合成路线中，中间体1收率较低只有31％，导致总收率低。Zhang等[在Emma Alonso的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，提高了中问产物1的收率(51．3％)，并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。

醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构，可以避免Wittig 反应中生成的顺反式结构混合物分离纯化的问题。此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点，为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。但这一合