半合成抗生素

第四类是“抗绿脓杆菌青霉素”，这类青霉素的抗 菌谱比第三类更广，并对绿脓杆菌有抑制作用。
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1、窄谱青霉素 这类青霉素以苯氧烷基青霉素为主，如苯氧乙基青霉素、
苯氧丙基青霉素，它们均为青霉素V（苯氧甲基青霉素）的 同系物。它们的生物与化学性质与青霉素V相似，主要对革 氏阳性菌作用较强，与天然青霉素相比并没有突出的优点。
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青霉素的化学结构： 侧链酰基＋母核（6-APA）两部分结合而成 母核部分含有一个噻唑环及一个-内酰胺环
H RCONH
O
HS
CH3
CH3
N COOH
H
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打开或改变噻唑环：仍然能保留一部分活力 -内酰胺破坏：则完全失去抗菌作用 扩大-内酰胺：也同样是没有活性的
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抗生素结构改造的目的是寻找： 1、比原物质活性强 2、抗菌谱广 3、对耐药菌也有效 4、化学性能稳定 5、毒性及副作用较小 6、吸收快、血浓度高、排泄缓慢、有较长药
效以及其他优越药理性能的新化合物
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半合成青霉素
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H RCONH
O
HS
CH3
CH3
N COOH
H
在青霉素结构改造中，研究得最多的还是侧链 酰基的改变。
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6-氨基青霉烷酸（6-APA)
6-氨基青霉烷酸是青霉素的母核，因为没有侧链，俗 称无侧键青霉素。
6- 氨 基 青 霉 烷 酸 为 白 色 片 状 六 面 体 结 晶 ， 熔 点 208~209℃，微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定， 易被强碱分解，使-内酰胺环开裂，也能被青霉素酶所破 坏，但比苄青霉素（青霉素G）稳定得多。 6-氨基青霉烷 酸本身抗菌活力较弱，易于酰化产生抗菌活力较强的各种 半合成新型青霉素。
6-氨基青霉烷酸工业生产的方法，常用的有两种。
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（一）青霉素酰基酶裂解法 采用由微生物产生的青霉素酰基酶裂解天然青霉素来
大量制取6-APA。 根据裂解底物不同，可将青霉素酰基酶分成两大类。
一类存在于霉菌、酵母菌及放线菌中，对苯氧甲基青霉素 （青霉素V）的裂解能力较强。
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2、青霉素酶稳定青霉素
这类青霉素的共同特点是由于侧链酰基上的空间位阻 而使得分子中的-内酰胺环不被青霉素酶所破坏，因此对耐 药金黄色葡萄球菌有抑制或杀灭作用。
由于抗生素化学及生物化学的进展，对它们 的作用机制与构效关系已能从分子水平上来进行 讨论。因此上世纪六十年代以后，对抗生素结构 改造的研究十分活跃。
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抗生素结构改造主要有下列三种方法：
(1)生物合成法
在微生物发酵制取抗生素的过程中，加入一些“前体” 物质来改变抗生素的部分结构。
青霉素
大 肠
pH 8 杆 pH 5
菌 酰 基 酶
6-APA
（二）化学裂解法
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它的工艺原理是：
先将青霉素的羧基转变成酯或其它衍生物保护起来
再以氯化剂使侧链上的酰胺功能团活化成偕氯代亚胺
然后在低温用醇类将偕氯代亚胺 转变成容易水解的偕亚胺醚
最后水解得6-APA或其它衍生物
(3)半合成法
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这种方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其类似 物为原料，用化学合成方法改造其部分结构和制备一些新型 衍生物；或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改 变或引进取代基来获得新抗生素，以这些方法制得的产品， 都称为半合成抗生素。
因在天然抗生素的基础上进行结构改造，反应步骤少易 于进行，又不受生物合成中微生物代谢的限制，故为目前抗 生素结构改造中用得最多的方法。
抗生素结构改造及其衍生物的研究，早在抗生素发展 的初期就已开始，但真正决定性的变化，是在1959年从发 酵液中成功地分离出青霉素母核(6-APA)，并通过6-APA的 酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。
青霉素是最早发现和临床应用得最普遍的一种高效低 毒抗生素。随着青霉素的大量使用，细菌产生的耐药现象 日趋严重，尤其是金黄色葡萄球菌中的耐药菌株的蔓延， 成为临床上一个严重的问题。其次，临床上广泛使用的苄 青霉素（青霉素G）对酸不够稳定，抗菌谱不广（只限于 对革氏阳性菌活性较高），以及容易引起过敏反应等，均 限制了它的应用。
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抗生素应用于临床以来，对控制细菌性感染， 保障人类健康起到了十分重大的作用。但是随着 抗生素的广泛使用，也产生了一些新的问题。
1、细菌耐药性普遍增长 2、过敏反应时有发生 3、由于菌群失调引起的二重感染 4、各种毒性与副反应
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为了解决这些问题，除了从土壤、海洋等自 然环境中继续寻找，分离更有效的新抗生素外， 对原有抗生素进行结构改造来探求具有更好临床 效果的新衍生物也是一个重要的方面。
另一类为细菌（绝大部分为革氏阴性细菌）产生的酶， 对苄青霉素（青霉素G）的裂解能力很强。
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最常用的是大肠杆菌酰基酶，大肠杆菌酰基酶根据 反应pH不同不仅能水解青霉素为6-APA，也能催ห้องสมุดไป่ตู้相反 的反应，使6-APA与适当的侧链结合为青霉素。因此， 也可用来合成新型青霉素。
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几类重要的半合成青霉素
根据抗菌谱，半合成青霉素可分为四类：
第一类主要抗革兰氏阳性菌，这些青霉素通常称为 “窄谱青霉素”。
第二类是对细菌产生的青霉素酶较稳定的青霉素， 称为“青霉素酶稳定青霉素”，它们主要用来抗耐药菌 株。
第三类是“广谱青霉素”，它们的抗菌谱既包括革 氏阳性菌，也包括一部分革氏阴性菌，但对碌脓杆菌敏 感性低。
如在青霉菌的发酵过程，加入不同的乙酸衍生物，就可 获得各种不同酰基侧链的青霉素。
(2)化学合成法
这是指由较简单的有机化合物为原料，通过一系列的化 学反应来合成抗生素及其衍生物。
此法只限于一些结构较简单而化学性质又较稳定的抗生 素，如氯霉素、磷霉素等。
天然抗生素的化学结构往往比较复杂，并且不甚稳定， 要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。