原料药及中间体行业研究

1、化学原料药行业主管部门

2、化学原料药行业监管

（1）国内主要监管体制

①药品生产许可制度

根据《中华人民共和国药品管理法》（2013 年修订），开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。

②药品的生产质量管理制度

根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品生产质量管理规范认证管理办法》，药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证（GMP 认证）。

③药品注册管理制度

根据《药品注册管理办法》，药品的注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及补充申请和再注册申请。研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经批准后方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门发给新药证书。生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。

④药品标准制度

国家实行药品标准制度，药品生产企业生产的药品要符合国家药品标准，必须按照国家药品标准和国家药监局批准的生产工艺组织生产。《中华人民共和国药典》和《中华人民共和国卫生部药品标准》为国家药品标准，国家药监局组织

药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订，国家药监局的药品检验机构负责制定国家药品标准品、对照品。

（2）国内主要法规及政策

①主要法律法规

②主要产业政策

3、原料药及中间体行业发展概况

（1）发展概况

原料药指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，但病人无法直接服用的物质。医药中间体主要用于生产原料药。

随着经济发展、全球人口总量增长、老龄化加快，全球医药市场规模持续扩大。根据IMS Health 的统计数据，2010-2016 年全球药品销售总额由7,936 亿美元增长至11,100 亿美元，年均复合增长率5.75%。

原料药及中间体行业处在医药产业链的中游，药品市场规模扩张直接带动全球原料药规模逐年上升。根据Zion Research 公司发表的一份研究报告，2015 年全球原料药的需求价值达到1,482.2 亿美元，预计到2021 年，这一数据将达到2,138.4 亿美元。2016-2021 年间，全球原料药需求预计将以年均复合增长率6.3%的速度增长。

（2）我国原料药及中间体行业发展概况

由于人口规模大，老龄化进程加快，医保体系不断健全，居民支付能力增强，民众健康需求逐步得到释放，我国已成为全球药品消费增速最快的地区之一，发展空间巨大。根据数据统计，我国医药工业总产值由2011 年的15,624 亿元上升至2016 年的31,750 亿元,年均复合增长率达15.24%。

国内外巨大的药品消费容量为我国原料药的发展提供了肥沃的土壤。根据工信部统计数据，2016 年化学药品原料药制造规模以上企业主营业务收入

5,034.90 亿元，同比增长9.12%。

原料药GMP指南中英文对照

Q7a（中英文对照） FDA原料药GMP指南 Table of Contents 目录 1. INTRODUCTION 1. 简介 1.1 Objective 1.1目的 1.2 Regulatory Applicability 1.2法规的适用性 1.3 Scope 1.3范围 2. QUALITY MANAGEMENT 2.质量管理 2.1 Principles 2.1总则 2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.2质量部门的责任 2.3 Responsibility for Production Activities 2.3生产作业的职责 2.4 Internal Audits (Self Inspection) 2.4内部审计（自检） 2.5 Product Quality Review 2.5产品质量审核 3. PERSONNEL 3. 人员 3.1 Personnel Qualifications 3.人员的资质 3.2 Personnel Hygiene 3.2 人员卫生 3.3 Consultants 3.3 顾问 4. BUILDINGS AND FACILITIES 4. 建筑和设施 4.1 Design and Construction 4.1 设计和结构 4.2 Utilities 4.2 公用设施 4.3 Water 4.3 水 4.4 Containment 4.4 限制 4.5 Lighting 4.5 照明 4.6 Sewage and Refuse 4.6 排污和垃圾 4.7 Sanitation and Maintenance 4.7 卫生和保养 5. PROCESS EQUIPMENT 5. 工艺设备 5.1 Design and Construction 5.1 设计和结构 5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.2 设备保养和清洁 5.3 Calibration 5.3 校验 5.4 Computerized Systems 5.4 计算机控制系统 6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6. 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.1 Documentation System and Specifications 6.2 Equipment cleaning and Use Record 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 Records of Raw Materials, 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材

关于原料药合成路线长短的考虑

关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在

几个药物中间体的市场前景分析

新型药物中间体地开发与应用医药作为精细化工领域中重要地行业,成为近十年来发展与竞争地焦点,随着科学技术地进步,许多医药被源源不断地开发出来,造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产,新药受到专利保护,而与之配套地中间体却不存在那样地问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺. 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性,使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体,阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药,对人体和动物毒性低,是苯并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料,与硫氰酸钠在甲醇存在下,经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺,

然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺,由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基,因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键,国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成,尽管会产生一定含盐废水,但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法,但是离工业化尚有距离. α-亚甲基环酮 α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐地热分解产生α-亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应地α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等. 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市地第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合

16.ICH-Q7-原料药的优良制造规范GMP)指南

ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南 1. 引言 1.1目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。 1.2法规的适用性在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。 1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。

医药中间体项目可行性研究报告

医药中间体项目可行性研究报告第一章医药中间体项目总论第二章医药中间体项目建设背景及必要性第三章医药中间体报告编写说明第四章医药中间体建设规模及产品方案第五章医药中间体项目节能分析第六章医药中间体环境保护第七章医药中间体项目进度规划第八章医药中间体投资估算与资金筹措第九章医药中间体经济效益分析第十章医药中间体项目评价

第一章项目总论一、项目提出理由 “十三五”时期要对国有经济的产业布局进行重大调整：推进国有经济的产业布局从重化工领域转向高端和新兴制造业、公共服务业等领域，经营业务从整个自然垄断领域集中到具有自然垄断性的网络环节。从产业布局结构看，在过去的十多年中，由于中国正处于工业化中期阶段，重化工业处于大发展的时期，通过国有经济战略性调整，国有企业大多集中到工业领域，尤其是重化工业领域，在工业领域超过60%的国有资本集中于能源工业（电力、煤炭）和原材料工业（钢铁、有色和建材）。但是“十三五”期间，我国将步入工业化后期，过去十几年中形成的国有经济倚重重化工业布局和规模扩张的发展方式，已无法适应工业化后期的经济新常态的要求。相对于大量国有资本分布在这些重化工领域，与《中国制造2025》相关的高端与新兴制造业领域、与国家“一带一路”战略相关的产业领域、与完善中心城市服务功能相关的基础设施，还有待国有资本的投入。这就要求通过国有经济布局与结构的再调整，积极推进这些重化工领域的部分国有资产逐步退出，转向提供公共服务、发展重要前瞻性战略性产业、保护生态环境、支持科技进步、保障国家安全等领域。英国《金融时报》刊文说，中国企业正开始主导过去30年来一直由韩国和日本制造商引领的锂离子电池行业。随着环保观念深入人心以及汽车制造商加大对电动车的投入，锂离子电池生产至少在未来10年内会是一项重要技术。研究机构基准矿业情报总经理西蒙?穆尔斯在接受新华社记者专访时表示，在全球

药品GMP检查指南原料药(新版)

机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

一、机构与人员 *0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．有企业的组织机构图。 1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。 2．岗位职责。 2．1制定了各级领导的岗位职责。 2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。 2．3制定了各岗位的岗位职责。 2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。 0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。 1．有生产质量管理人员及技术人员一览表。 2．配备了与本企业《药品生产许可证》规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 3．配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 4．检查其毕业证书。 *0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 1．主管生产和质量的企业负责人具有大专以上学历，有毕业证书原件。 2．主管生产和质量管理的企业负责人经医药专业及相关专业学科教育。相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与医药相关的学科专业。有毕业证书原件。 3．主管生产和质量管理的企业负责人有从事药品生产和质量管理的经验（三年以上实践经验），对本规范的实施和产品质量负责。。 4．检查产品放行是否有质量保证部负责人签名。 *0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1．生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。 2．生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。 3．主管生产和质量管理的部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 *0502 药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。 1．有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。 2．组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。 3．实际情况与组织机构图相符。 0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。 1．检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。 2．有培训计划和记录。

医药中间体

目前，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 [编辑本段] [编辑本段] 苯乙酸需求继续增大我国β－内酰胺类抗生素经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。目前几乎所有的β－内酰胺类抗生素（除专利期内的品种外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前位，大量出口供应国际市场；头孢类抗生素基本能够自给自足，还能争取一部分出口。目前，与β－内酰胺类抗生素配套的中间体我国全部能够自己生产，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可生产，而且大量出口。以β－内酰胺类抗生素的主要配套中间体苯乙酸为例，我国现有苯乙酸生产厂家近30家，总年产能力约2万吨。但多数企业规模偏小，最大的年产2000吨，其他大多年产数百吨。2003年国内苯乙酸总需求量约1.4万吨，消费结构为：青霉素G占85％，其他医药占4％，香料占7％，农药及其他领域占4％。随着国内香料、医药、农药等行业的发展，苯乙酸需求量将进一步增加。预计到2005年，我国医药工业将消耗苯乙酸约1.4万吨，农药行业将消费500吨，香料行业约消费2000吨。再加上其他领域的消费量，预计2005年国内苯乙酸总需求量将达1.8万吨。 [编辑本段] 含氟吡啶类中间体成热点目前，我国已开发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌药总产量的98％。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪（或甲基哌嗪）缩合而得。由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有80％以上的含氟中间体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，目前生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，近年来发展速度较快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国目前只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术，因此，含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。 [编辑本段] 对氨基酚缺口较大我国已成为世界上最大的解热镇痛药生产国，阿司匹林、扑热息痛、安乃近等品种的产量均超万吨，非那西丁、氨基比林、安替比林等品种的产量超过1000吨。目前我国解热镇痛药的产量增长很快，预计今后还将以8％左右的速度增长。为解热镇痛药配套生产的中间体产量大，生产企业多。随着解热镇痛药的增长，其中间体也获得了长足的发展。 2003年国内扑热息痛消费量快速增加，出口也呈迅猛增长势头，出口量为28163吨，全年出口量同比增幅达1倍左右。到2004年上半年其出口增速虽然放慢，但依然有所增长，2004年1~5月扑热息痛的出口量为12501吨，略高于去年同期。对氨基酚是合成扑热息痛的重要中间体，近年来也增长迅速。目前，我国对氨基酚年产量约为3.2万吨，预计到2005年，国内扑热息痛产量将达到5万吨以上，医药工业将消耗对氨基酚4.5万吨，再加上在其他领域

原料药及中间体行业概况

原料药及中间体行业概况 1、化学原料药行业主管部门 2、化学原料药行业监管（1）国内主要监管体制 ①药品生产许可制度根据《中华人民共和国药品管理法》（2013 年修订），开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。

②药品的生产质量管理制度根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品生产质量管理规范认证管理办法》，药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证（GMP 认证）。 ③药品注册管理制度根据《药品注册管理办法》，药品的注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及补充申请和再注册申请。研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经批准后方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门发给新药证书。生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。 ④药品标准制度国家实行药品标准制度，药品生产企业生产的药品要符合国家药品标准，必须按照国家药品标准和国家药监局批准的生产工艺组织生产。《中华人民共和国药典》和《中华人民共和国卫生部药品标准》为国家药品标准，国家药监局组织

药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订，国家药监局的药品检验机构负责制定国家药品标准品、对照品。（2）国内主要法规及政策 ①主要法律法规 ②主要产业政策

2015版药典化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则修订

2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路

（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他

医药中间体加工谈判方案

医药中间体加工谈判方案一、谈判人员组成甲方（我方）：美国A公司总经理：XXX 市场顾问：XXX 法律顾问：XXX 财务顾问：XXX 技术顾问：XXX 秘书：XXX 乙方：哈尔滨B工厂总经理：XXX 财务总监：XXX 法律总监：XXX 技术总监：XXX 谈判时间：XXX 谈判地点：XXX 二、谈判主题就加工价值悬殊巨大，客方公司心里不平衡的情况进行重新谈判，进一步平衡双方利益，同时保住订单，维护双方关系，达成长期合作。三、谈判双方公司背景甲方：美国A公司美国A公司是一家抗癌药品的中间体生产制造商，正研发了一种新的

中间体，而生产中间体的原料在中国北方极为丰富我方选定了哈尔滨B工厂作为其加工厂，从收购原料、加工、化验、包装、发运均由B 工厂负责，但加工工艺、化验方法、技术标准、包装要求均由我方提供标准办。乙方：哈尔滨B工厂哈尔滨B工厂为精细化工产品生产厂，设备及人员齐备，在对外加工方面有很强的实力，适合美国A公司产品加工的需要，而且对于开辟新产品也有浓厚的兴趣，美国A公司订单不断地增加，间接对B工厂订单也会增加。四、谈判目标最高目标：按我方的采购条件达成加工协议，每公斤650美元，而且以最快时间完成任务。 1、以原来拟定的合同继续进行： 1)从收购原料起，加工，化验，包装均由B工厂负责； 2)加工工艺、包装要求、按我方公司提供的美国食品医药协会要求及其制作要求进行，加上之后提出的继续完善意见； 3)B工厂加工出的所有中间体只能卖给我方公司。 2、B工厂是有能力的加工厂，并且我方有长远合作的打算，利用我方自身优势保证其价格对我方利益。 3、通过谈判，解决双方的分歧，相互尊重对方的基础上，重新平衡双方的利益，达成协议。五、谈判形势分析

医药中间体产业研究---张亚会

医药中间体产业研究 ——邳州高新区招商局张亚会目录一、医药中间体和原料药概述二、医药中间体的分类三、我国医药中间体的生产特点四、国际国内发展现状五、国内生产医药中间体大企业六、医药中间体发展前景七、邳州医药中间体发展优势

一、医药中间体和原料药概述 1、药品生产流程介绍 2、概念医药中间体：所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。原料药：指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。 3、医药中间体和原料药的区别从定义中可以看出，中间体是制作原料药的前道工序的关键产物，与原料药结构不同。从新药开发的角度说，中间体是合成原料药过程中的化合

物，不一定具备治疗作用或者有毒性。而原料药是经过充分药学研究可以安全的用于人体起治疗诊断作用的一个化合物；但不完全是，有些原料药合成过程中的中间体也是原料药。中间体是指半成品,原料药是指化学药制剂前所用的原料(成品)。从药事管理的角度说，中间体只是合成原料药过程中的中间产物，不需要取得文号；而原料药要依法向药监当局（在中国是国家食品药品监督管理总局，在美国是FDA，在欧洲是EMEA）申请注册，取得批准文号后在符合GMP(药品生产质量管理规范)的厂房中合成。另外，药典中有原料药的检测方法，但是没有中间体的。二、医药中间体的分类 1、抗生素类药物中间体 2、解热镇痛药用中间体 3、心血管系统药用中间体 4、抗癌用医药中间体 1、抗生素类药物中间体抗生素定义：抗生素是生物（微生物、动物、植物）在其生命的活动过程中产生的或用化学、生物、生化方法所衍生的，在低浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的化学物质。而抗菌素主要是针对各种细菌、霉菌引起的疾病。

原料药和制剂质量标准

原料药质量研究的主要容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。（二）溶解性 1. 溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。 2. 表述方式用极易溶解”易溶”溶解”等术语来表示（见《中国药典》凡例）。 3?试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2C,每隔5分钟强力振摇30秒钟, 观察30分钟的溶解情况。（三）理化常数理化常数包括：熔点，馏程，凝点，比旋度，折光率，黏度，相对密度，酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。注意事项：应按药典附录规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数围，用试制的药物来测定。固体药物：熔点、吸收系数。液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。有手性中心的药物：比旋度。 1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。 Word 文档

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。Word 文档

Word 文档 (3) 应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。 (4) 应用DSC 予以佐证。 2、吸收系数 (1) 测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液(吸光度在 0.3~0.4和0.6~0.8之间) 各2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在 5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。要求：应使用对照品进行测定。测定前应对容量仪器进行校正。测定前应对紫外分光光度计进行校正。应按干燥品计算。以平均值作为吸收系数，RSD 应小于1.5% 3、晶型 (1) 方法 X M 线粉末衍射法(中国药典附录IX F )。 X 射线衍射法：用一束准直的单色 X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程： X 射线衍射图谱的横坐标一般为 2 纵坐标为衍射强度。X 射线粉末衍射法可以用来鉴别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。要求：固体药物除水溶性好的外，均应作。若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。二、鉴别鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。通常采用2种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。 d hkl n 2 sin

Q7 培训试题

原料药GMP 指南(Q7A)试题一、填空： 1、《原料药GMP 指南(Q7A)》文件旨在提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（API以下简称原料药）GMP 指南，以确保活性药用成分（API）达到预期的,符合API具有的（质量特性）与（纯度）要求。 2、《原料药GMP 指南(Q7A)》本指南中所指的"产品生产"包括物料的（接收，加工，包装，重包装，贴签，重贴签，质量控制，放行），原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。 3、在世界范围内，原料药的法定定义存在差异。不管在哪个地区或国家，当某种物料被列为（原料药（API））生产，或用于制剂药品生产时，均必须按照本指南要求组织生产实施。 4、《原料药GMP 指南(Q7A)》适用于（人用药品）（医药）所用原料药制造过程中无菌前的各种生产作业。 5、原料药GMP 指南(Q7A)包括包括通过化学合成、提取、（细胞培养/发酵、）自然资源利用或由这些工艺联合而制备的各种原料药。 6、本指南不适用于（疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成份）和基因治疗）的原料药。但是，它适用于以（血或血浆）为原料生产的原料药。本指南不适用于（医用气体、待包装药品和放射性药品）。 7、“原料药的起始物料”系指（原料、中间体）或用来生产某一原料药的某一活性原料（活性原料的关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业委托从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。 8、原料药生产中的GMP 要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，（精制和包装），越来越严格。制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料药的物理加工，均应遵循本指南。 9、原料药（API）生产的全体人员都应当对（质量）负责。 10、每个生产企业都应当以（文件）的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求（全体管理人员和操作人员）积极参与。 11、质量管理体系应当包括（组织机构、各种规程、工艺和资源），以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。所有与质量相关的措施活动都应当（制度化和文件化）。 12，此部门同时履行质量保证（时间表）和（质量控制）（QC ）的职责。质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC ，也可以是一个人或一个小组。 13、应当指定决定中间体和原料药放行的（授权人员）。 14、所有有关质量的活动均应（及时记录）并在案。 15、任何偏离设定规程的情况都应当以（文件形式记录）并作出解释。（关键性偏差）应当进行调查，调查及结论均应（记录在案）。 16、除非另有规定，在质量部门（没有作出满意的评价）前，任何物料都不得放行或投入使用。 17、应当建立及时通知管理层的各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到（有关药政检查，严重的GMP 缺陷），产品缺陷及其相关活动（如质量投拆，撤回，药监部门的管理措施等）的信息。 18、质量部门应当（参与与质量）相关的一切活动。 19、质量部门应当（审核并批准）所有与质量相关的文件。 20、企业应当设立独立的质量部门，主要职责不得（授权） 21、应以文件形式描述质量部门的职责，生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）（1）按书面程序（起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程）；（2）按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；（3）审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；（4）确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；等。 22、应当按照批准的计划定期进行（自检），以确认符合原料药的GMP要求。 23、自检结果及整改措施应当形成文件，并报（公司管理层）。讨论决定了的整改措施（应当及时、有效）地完成。

医药中间体合成及工艺复习题：

一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。 4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、