脑出血急性期治疗述评1

1457 〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕
世界科学技术—中医药现代化★综述
血肿的扩大 ，进一步改善 预后。同时研 究表明这一 治疗方法的治疗时间窗非常重要，应该是越早用 药越好。凝血药物的选择也成为了超早期的有效 止 血 的 关 键 ，理 想 的 止 血 药 应 起 效 快 、半 衰 期 短 、 在血管损伤的局部起作用等特点。目前市场上可 供选择的凝血药物主要有 6-氨基己酸、抑肽酶 氨 、甲 环 酸 和 重 组 活 化 凝 血 因 子 Ⅶ（Recombi -nant Activated Factor Ⅶ，rFⅦa）等。rFⅦa 起 效快，半衰 期短，仅在内皮细胞破裂或血管损伤的局部起作 用 ，能 够增强 凝血功能 正常患者的 止血功能，少 有 全身的不良反应，符合理想的超早期脑出血止血药 物的特点，具有良好的应用前景，该药物的出现开创 了真正意义的超早期脑 出血的止血 治疗 [17]。Mayer 等 [18] 在 2002 ~ 2004 年 进 行 了 一 项 399 例 的 多 中 心 rF Ⅶ a 超 早 期 ICH 止 血 治 疗 的 临 床 研 究 ， 研 究 将 在 发 病 3 h 内 CT 证 实 为 ICH 的 患 者 随 机 分 到 rF Ⅶ a 低 剂 量 （40 μg·kg -1） 组 108 例 、 中 剂 量（80 μg·kg -1）组 92 例 、高 剂 量（160 μg·kg -1）组 103 例 和 安 慰 剂 组 96 例 ， 所 有 患 者 在 基 线 CT 扫 描 后 1 h 内 给 药 ， 主 要 观 察 的 指 标 为 24 h 后 ICH 血 肿 的 扩 大 的 百 分 比 以 及 发 病 90 d 后 患 者 致 残 程 度 及 死 亡 率 的 评 估 。 研 究 结 果 显 示 ，低 、中 、高 治 疗 组 平 均 血 肿 扩 大 分 别 为 16 % 、14 % 和 11 % ， 安 慰 剂 组 平 均 为 29 % ，安 慰 剂 组 与 3 组 治 疗 组 相 比 有 显 著 性 差 异（P < 0 . 05）；低 、中 、高 剂 量 治 疗 组 患 者 死 亡 或 者 严 重 的 残 疾 比 率 分 别 为 55 % 、49 % 和 54 % ，安 慰 剂 组 患 者 死 亡 或 者 严 重 的 残 疾 比 率 为 69 % ，治 疗 组 与 安 慰 剂 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义（P < 0 . 05）；治 疗 组 90 d 总 共 病 死 率 为 18 % ，安 慰 剂 组 病 死 率 29 % ，治 疗 组 与 安 慰 剂 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 （P < 0 . 05）。 但 随 后 其 于 2008 年 公 布 的 FAST （Factor VII for Acute Hemorrhagic Stroke） 试 验 结 果 显 示 ，rF Ⅶ a 有 助 于 减 少 ICH 患 者 血 肿 体 积 的 扩 大 ，但 对 降 低 ICH 患 者 的 死 亡 率 及 严 重 致 残 率 缺 乏 有 效 作 用 [19]。 2010 年 版 美 国 ICH 治 疗 指 南 认 为 ：rFVIIa 并 不 能 被 常 规 推 荐 作 为 对 抗 口 服 抗 凝 药 引 起 ICH 的 唯 一 药 物（III 级 ，C 类 证 据）; 虽 然 rFVIIa 能 限 制 ICH 后 血 肿 的 扩 大 ， 但 由于其增加 血栓风险 ，对 选择 使 用 rFVIIa 的 患 者 的 临 床 获 益 仍 不 明 确 ， 因 此 对 尚 未 选 择 rFVIIa 治 疗 的 ICH 患 者 不 推 荐 使 用 rFVIIa （III 级 ，A 类 证 据）[ 10] 。
肿[4]。高岩等[5]收集了 1995~2010 年发表的脑出血早
修回日期：2013-09-19
＊ 国家中药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项（JDZX2012067）：基于病证结合的破血化瘀、填精补髓法治疗出血性中风的临
床评价研究，负责人：王健；吉林省中医药管理局中医药科技项目（YJS-0106）：联合应用破血化瘀，填精补髓法中药汤剂治疗脑出血急性
关键词：脑出血 急性期 治疗 doi: 10.11842/wst.2013.06.039 中图分类号：R743.34 文献标识码：A
脑 出 血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是 指 非 1.1.1 降低颅内压
外 伤 性 所 致 的 脑 实 质 内 的 自 发 性 出 血 ，常 见 的 病 因
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脑出血急性期治疗述评＊
任吉祥 1，刘海艳 2，赵建军 1，赵德喜 1，黎明全 1，王 健 1＊＊
（1. 长春中医药大学附属医院 长春 130021；2. 长春市第二医院 长春 130062）
摘 要：本文对脑出血的现代医学及祖国传统中医学的主要治疗方法进行了总结及评价。文章介 绍了现代医学脑出血急性期治疗中降低颅内压药物、控制血压药物、超早期止血药、亚低温治疗及神 经保护剂的应用概况及评价，同时介绍了目前较大规模的中医药脑出血急性期临床试验研究及用药 的系统评价，为脑出血急性期临床治疗提供理论依据。
2013 第十五卷 第六期 ★Vol.15 No.6
期应用甘露醇的临床试验研究文献，并予以分析， 最终纳入符合要求的 12 篇随机对照试验，包括 1 176 例患者。Meta 分析显示，脑出血 6 h 内使用甘露 醇 组 与 未 使 用 甘 露 醇 组 比 较 ，明 显 增 加 早 期 血 肿 扩 大率（OR=2.72，95%CI 1.80~4.10，P<0.01）；脑出血 24 h 内使用全量甘露醇组与未使用甘露醇组比较， 亦 明 显 增 加 早 期 血 肿 扩 大 率 （OR =4.82，95% CI 2.87~8.10，P<0.01），脑 出血 24 h 内 使 用 半 量 甘 露 醇组与未使用甘露醇组比较，有增加早期血肿扩大率 趋势，差异无统计学 意义 （OR=1.86，95%CI 0.95~ 3.65，P=0.07）。
物 ，在 各 级 医 院 广 泛 应 用 。 常 规 应 用 剂 量 是 125 ~
1 现代医学治疗
250 mL，6~8 h 1 次。甘露醇还具有抑制神经细胞膜 氧化、清 除自由基、减 轻及延 缓 神 经 元 的 不 可 逆 损
1.1 内科治疗
害 等 作 用 。 但 甘 露 醇 使 用 应 掌 握 用 药 时 间 ，使 用 时
人 血 白 蛋 白 可 以 迅 速 提 高 胶 体 渗 透 压 ，减 轻 血 肿周围的水肿，作为常规脱水剂补充和替代疗法。 但人血白蛋 白为血液制 品，价 格 昂 贵 ，目 前 不 作 为 一线首选脱水剂应用。申亚巍[7]观察了 80 例脑基底 节区出血患者，对照组采用常规综合治疗，治疗组除 常规综合治疗外加用人血白蛋白（20 g/d）。研究结 果提示治疗组的有效率明显高于对照组（P<0.05）。
期的药物经济学评价，负责人：任吉祥。
＊＊ 通讯作者：王健，教授，博士生导师，主要研究方向：中医内科脑病。
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发病人群有年轻化趋势，发病率和死亡率也逐年上 脑出血急性期治疗的重要环节。目前降低及控制颅
升，由于本病具有病死率高、致残率高、并发症多等 内压的最为 常用的药物 有：甘 露 醇 、甘 油 果 糖 及 人
特点，已成为危害人类健康的主要疾病之一。近年 血白蛋白，利尿剂通过增加液体出量而达到减轻脑
来，脑 出血急性期 临床治疗取 得 了 一 定 成 绩 ，中 医 水肿，也常用于降低高血压。
目前对 ICH 急性 期血压调控 尚 缺 乏 公 认 的 标 准。各指南均未明确说明脑出血后多长时间开始按 正常的血压调控方法来管理血压[8]。目前美国心脏 病学会及美国卒中学会指南、欧洲卒中促进会指 南 、 中 国 脑 血 管 病 防 治 指 南 基 本 推 荐 缓 慢 降 压 ，短
时内降压不要超过 20%，以免导致神经功能恶化。 脑出血早期，尤其是 48 h 内过高的收缩压可引起血 肿扩大，加重脑损伤。林磊等[9]观察 205 例脑出血患 者早期血压 控制对血肿 扩大的影响 ，205 例患者随 机分为实验组 108 例和对照组 97 例。观察组在发 病 6 h 内 用 乌 拉 地 尔 将 血 压 控 制 在 130 ~160/90 ~ 100 mmHg，对 照 组 130 ~220/90 ~130 mmHg，不 控 制 血压。24 h 复查头部 CT，发现实验组 23 例发生血 肿扩大，对照组 36 例发生血肿扩大，两者比较差异 有统计学意义（P<0.05）。提示脑出血患者早期血压 控制十分必要，能减少血肿扩大发生率。2010 版美 国 ICH 治疗指南 意见修改后 建议：对于收 缩压介 于 150 ~220 mmHg 的 ICH 患 者 ， 立 即 将 血 压 降 至 140 mmHg 比较安全（IIa 级 ，B 类证据）[10]。但由于 现 有 治 疗 方 案 来 源 于 专 家 推 荐 的 指 南 ，存 在 一 定 的 不 确 定 性 ，所 以 迫 切 需 要 明 确 的 临 床 试 验 证 据 来 支 持或者反驳早期降压治疗的有效性。 1.1.3 止血药物的应用
再出血，脱水减轻颅内水肿，调整血压，防治并发症 主要有肾功 能损伤、水和 电解 质 紊 乱 、应 激 性 消 化
及加强护理等。
道 溃 疡 、中 枢 性 高 热 等 。 同 时 有 研 究 表 明 甘 露 醇 在
应 用 一 段 时 间 后 脱 水 效 果 会 减 弱 ，甚 至 会 加 重 脑 水
收稿日期：2013-04-19
脑 疝 是 脑 出 血 患 者 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 ，颅 内
为高血压病、颅内血管畸形、脑动脉硬化等,占全部 血 肿的 占 位 效 应 和 血 肿 周 围 脑 组 织 的 水 肿 使 颅 内
脑卒中比率的 10%~30%[1]。有资料显示近年来本病 压升高而引发脑疝。脑水肿、颅内压的积极控制是
引 起 脑 出 血 早 期 神 经 功 能 恶 化 及 影 响 后 期 预 间选择不当可引起出血及脑水肿加重。有研究报道
后的重要因素为血肿形成、扩大及血肿周边组织的 脑出 血 早 期 使 用 甘 露 醇 者 发 生 血 肿 扩 大 比 率 升 高
水肿。针对上述因素内科治疗的原则主要为：预防 [3]。另外甘露醇的副作用也不容忽视，常见的副作用
甘 油 果 糖 脱 水 作 用 较 甘 露 醇 缓 和 ，达 峰 时 间 长 ，具 有 反 跳 较 轻 ，对 水 、电 解 质 影 响 小 ，不 增 加 肾脏负担及造成明显的利尿等特点，临床上少量 脑出血、脑水肿轻症患者或脑出血伴有肾功能不 全的患者。
王世金等[6]应用甘油果糖及甘露醇治疗少量脑 出血（出血量＜20 mL）患 者 89 例，观察 两者降颅压 的效果，结果表明治疗后 7 d、14 d 血肿量及水肿程 度 应 用 甘 油 果 糖 组 明 显 低 于 甘 露 醇 组 ，因 此 对 于 少 量脑出血患者可考虑应用甘油果糖改善脑水肿。
另外利尿剂也可用于降低颅内压，常与甘露 醇、甘油果糖等联合应用。 1.1.2 控制血压
脑 出 血 早 期 多 见 血 压 升 高 ，常 为 影 响 疾 病 预 后 的 重 要 因 素 。 可 供 选 择 的 降 压 药 物 较 多 ，静 脉 注 射 半 衰 期 短 的 降 压 药 是 理 想 的 一 线 治 疗 选 择 ，主 要 药 物有硝 普钠、拉贝洛 尔、尼卡地平 、艾司洛尔 、硝酸 甘 油 等 ，欧 洲 卒 中 促 进 会 指 南 推 荐 使 用 卡 托 普 利 为 口服一线用药。
对 于 高 血 压 性 脑 出 血 是 否 使 用 止 血 药 ，一 直 是 脑病界存在争 议的问题 。Herbstein 等[11]于 20 世纪 70 年代提出的原发性高血压性脑出血的血肿形成 是 一 短 促 过 程 的 看 法 ，人 们 一 直 奉 若 经 典 。 但 随 着 CT 及 MRI 的普及及广泛应用，部分脑出血患者在 发病后常存在数小时、甚至数十小时活动性出血。 Brott 等 经 [12] 研究发现，3 h 内行首次 CT 检查的脑出 血患者，1 h 内复查 CT 时 26%的患者血肿扩大超过 33%。Fujitsu K 等[13]通过研究表明：发病 3 h 复查头 部 CT 检查者有 18%~38%的患者可见血肿扩大；发 病 3~6 h 进行 CT 检查有 8%~16%的患者可见血肿 扩大。均提示脑出血患者早期（常为发病 6 h 内，甚 少超过 24 h）存在血肿扩大。出血后血肿的扩大与血 肿的形态常有很大关联。研究表明不规则血肿的脑 出血出现血肿扩大是规则血肿的 2 倍 。 [14] 圆形或类 圆形血肿 较为稳定，预 后好，不 易 发 生 出 血 后 血 肿 的扩大 ；而楔形、三角 形 及 不 规 则 形 血 肿 较 易 发 生 出血后血肿的扩大。出血的部位也与出血后血肿 扩大的发生密切相关。脑室周围的出血易发生出 血后血肿扩大且出血量一般较大，Del Bigio 等[15]研 究 表 明 血 肿 部 位 靠 近 中 线（如 丘 脑 、壳 核 、脑 干），血 肿 容 易 向 脑 室 扩 展 ，主 要 原 因 考 虑 为 脑 室 压 力 低 于 周围脑实质压力。因此 Mayer[16]提出了超早期止血 的概念，提出应用止血药物有助于减小脑出血后
药 工 作 者 对 脑 出 血 治 疗 同 样 展 开 了 卓 越 的 探 索 ，但
甘 露 醇 是 一 种 高 渗百度文库性 脱 水 剂 ，起 效 快 、作 用 强
在过去的 20 年中，急性期治疗措施一直未取得明 而持久，目前作为脑出血控制颅内压的基本治疗药
显突破[2]。目前 ICH 主要治疗研究进展如下：